2) аутосомно-доминантный
3) аутосомно-рецессивный (+)
4) митохондриальный
Фенилкетонурия обычно обусловлена патогенными вариантами гена PAH, кодирующего фенилаланингидроксилазу. Фермент участвует в превращении фенилаланина в тирозин; при его дефиците фенилаланин и его токсичные метаболиты накапливаются в крови и тканях, прежде всего в центральной нервной системе. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: клинически значимый фенотип формируется при наличии двух патогенных аллелей — в гомозиготном состоянии или при компаунд-гетерозиготности.
Носители одной патогенной копии гена, как правило, здоровы. Если оба родителя являются носителями, риск рождения больного ребенка при каждой беременности составляет 25%, вероятность рождения здорового носителя — 50%, а ребенка без патогенного варианта — 25%; заболевание с одинаковой частотой встречается у лиц обоего пола. Реже гиперфенилаланинемия связана с нарушением метаболизма тетрагидробиоптерина (BH4), необходимого для работы фенилаланингидроксилазы, однако такие дефекты также чаще имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.
Основной диагностический признак — стойкое повышение концентрации фенилаланина в крови, выявляемое при неонатальном скрининге, с последующим подтверждением количественным анализом аминокислот и молекулярно-генетическим исследованием. Недостаточность фермента приводит к дефициту тирозина, нарушению синтеза нейромедиаторов и меланина; без лечения возможны выраженная задержка психомоторного развития, интеллектуальная недостаточность, судороги, экзематозный дерматит и характерный запах мочи. Лечение начинают как можно раньше и обычно основывают на пожизненном ограничении фенилаланина с применением специализированных смесей, при показаниях используют сапроптерин у пациентов с BH4-ответным вариантом заболевания.
| Критерий | Характеристика | Диагностическое или клиническое значение |
|---|---|---|
| Генетическая причина | Патогенные варианты PAH; реже — генов синтеза или регенерации BH4 | Подтверждает наследственный ферментопатический характер заболевания |
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Больные обычно имеют два патогенных аллеля; пол не определяет риск заболевания |
| Биохимический дефект | Снижение превращения фенилаланина в тирозин | Формируются гиперфенилаланинемия, относительный дефицит тирозина и нейротоксическое действие метаболитов |
| Неонатальный скрининг | Повышение фенилаланина в сухом пятне крови, обычно методом тандемной масс-спектрометрии | Позволяет выявить заболевание до появления неврологических симптомов |
| Подтверждение диагноза | Стойкая концентрация фенилаланина выше 120 мкмоль/л, оценка соотношения фенилаланин/тирозин | Требуется повторное исследование плазмы и исключение транзиторной гиперфенилаланинемии |
| Степень метаболического нарушения | Легкая гиперфенилаланинемия — 120–360 мкмоль/л; легкая фенилкетонурия — примерно 360–600; классическая — свыше 600 мкмоль/л | Диапазоны помогают определить интенсивность диетотерапии; пороги могут незначительно различаться по рекомендациям |
| Дифференциальная диагностика | BH4-дефицитные состояния, заболевания печени, тирозинемия, транзиторная гиперфенилаланинемия | Определение птеринов, активности DHPR и генетическое тестирование необходимы при атипичном течении или невысокой эффективности диеты |
Раннее начало лечения предотвращает формирование необратимого поражения головного мозга и позволяет обеспечить нормальное развитие ребенка. Для семьи важны молекулярно-генетическое консультирование и обследование родителей на носительство. При беременности женщины с фенилкетонурией необходим строгий контроль фенилаланина, поскольку материнская гиперфенилаланинемия обладает тератогенным действием даже при отсутствии у плода собственного дефекта обмена.