2) HLA
3) BRCA1 и BRCA2
4) HOX (+)
Гены семейства HOX кодируют эволюционно консервативные транскрипционные факторы, содержащие гомеодомен — участок белка, обеспечивающий связывание со специфическими последовательностями ДНК. В эмбриогенезе они регулируют пространственно-временную экспрессию генов, определяющих положение, рост и дифференцировку анатомических структур. При формировании конечностей особенно важны гены кластеров HOXA и HOXD, формирующие своеобразный позиционный код для мезенхимальных клеток зачатка конечности.
Последовательная активация различных паралогических групп HOX обеспечивает проксимодистальную организацию скелета: образование плеча или бедра, предплечья или голени, кисти или стопы и пальцев. Экспрессия этих генов также связана с формированием переднезадней полярности конечности и взаимодействует с сигнальными путями SHH, FGF, BMP и WNT. Наиболее дистальные структуры, включая пальцы, критически зависят от активности генов групп HOX13, прежде всего HOXA13 и HOXD13.
Нарушение функции отдельных представителей семейства приводит к характерным врождённым аномалиям. Патогенные варианты HOXD13 могут вызывать синполидактилию, а варианты HOXA13 — синдром кисть–стопа–гениталии . Это подтверждает непосредственную роль HOX-белков не только в общей сегментации эмбриона, но и в определении числа, формы и взаимного расположения элементов конечностей.
| Семейство генов | Тип кодируемых продуктов | Основная функция | Связь с развитием конечностей |
|---|---|---|---|
| HOX | Гомеодоменсодержащие транскрипционные факторы | Пространственная организация и сегментация эмбриона | Определяют проксимодистальную и переднезаднюю структуру конечности |
| HOXA9–HOXA11, HOXD9–HOXD11 | Транскрипционные регуляторы | Контроль формирования проксимальных и средних отделов скелета | Участвуют в развитии длинных костей и сегментов предплечья или голени |
| HOXA13, HOXD13 | Транскрипционные регуляторы дистальной морфогенетической программы | Формирование аутопода | Необходимы для нормального развития кистей, стоп и пальцев |
| PAX | Транскрипционные факторы с paired-доменом | Органогенез, дифференцировка нервной системы, глаз и других тканей | Могут участвовать в отдельных этапах эмбриогенеза, но не образуют основной HOX-код конечностей |
| HLA | Молекулы главного комплекса гистосовместимости | Презентация антигенов и регуляция иммунного ответа | Не являются транскрипционными факторами морфогенеза конечностей |
| BRCA1, BRCA2 | Белки репарации ДНК и поддержания геномной стабильности | Гомологичная рекомбинация и опухолевая супрессия | Не определяют позиционную организацию зачатка конечности |
Для HOX-генов характерна коллинеарность: порядок генов в хромосомном кластере связан с последовательностью и областью их экспрессии в развивающемся организме. Благодаря этому клетки зачатка конечности получают информацию о своём положении и реализуют соответствующую программу дифференцировки. Изменение дозы, структуры или регуляции HOX-генов нарушает этот позиционный код и может проявляться укорочением сегментов, сращением пальцев, полидактилией или другими дефектами скелета конечностей.