2) мочевая кислота (+)
3) фумаровая кислота
4) гипоксантин
Синдром Леша—Нихана обусловлен выраженным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HGPRT), кодируемой геном HPRT1. Этот фермент обеспечивает реутилизацию пуриновых оснований: гипоксантин превращается в инозинмонофосфат, а гуанин — в гуанозинмонофосфат. При блокаде salvage-пути пурины не используются повторно, вследствие чего повышаются уровень 5-фосфорибозил-1-пирофосфата и скорость их синтеза de novo.
Избыточно образующиеся пуриновые нуклеотиды подвергаются распаду с формированием мочевой кислоты — конечного продукта катаболизма пуринов у человека. Поэтому характерны гиперурикемия и гиперурикозурия, возможны кристаллурия, уратная нефропатия и раннее развитие подагрических проявлений. Гипоксантин также является субстратом дефектного пути и может накапливаться, однако наиболее типичным и клинически значимым биохимическим признаком классического синдрома является именно избыток мочевой кислоты.
Классическая форма заболевания проявляется у мальчиков задержкой психомоторного развития, дистонией, хореоатетозом и характерным аутоагрессивным поведением с самоповреждением губ, языка или пальцев. Наследование Х-сцепленное рецессивное. Подтверждение диагноза проводят определением активности HGPRT в клетках или молекулярно-генетическим исследованием гена HPRT1.
| Признак | Биохимическая основа | Значение для диагностики |
|---|---|---|
| Активность HGPRT | Резко снижена или отсутствует | Ключевой ферментный дефект при классическом синдроме |
| Мочевая кислота | Усилен распад избыточно синтезируемых пуринов | Гиперурикемия и гиперурикозурия — ведущий лабораторный признак |
| PRPP | Не расходуется на реутилизацию гипоксантина и гуанина | Повышение стимулирует синтез пуринов de novo |
| Неврологические проявления | Нарушение пуринового обмена в центральной нервной системе | Дистония, хореоатетоз, задержка развития |
| Аутоагрессия | Поведенческий фенотип классической тяжелой формы | Самоповреждение значительно повышает вероятность синдрома Леша—Нихана |
| Частичный дефицит HGPRT | Сохраняется остаточная активность фермента | Варианты спектра HPRT-ассоциированных заболеваний: гиперурикемия и подагра при менее выраженных неврологических симптомах |
| Тип наследования | Патогенный вариант расположен в HPRT1 на Х-хромосоме | Х-сцепленное рецессивное заболевание, преимущественно у мальчиков |
Для снижения образования мочевой кислоты применяют аллопуринол или фебуксостат, однако эти препараты не устраняют неврологические и поведенческие проявления. Лечение требует мультидисциплинарного наблюдения с контролем функции почек, профилактикой уратных осложнений и защитой пациента от самоповреждений. Биохимический дефект следует отличать от состояний, сопровождающихся изолированной гиперурикемией без характерного неврологического фенотипа.