2) DMD
3) FKRP
4) CAPN3 (+)
Наиболее обоснованным начальным направлением является исследование гена CAPN3, связанного с кальпаинопатией — аутосомно-рецессивной поясно-конечностной мышечной дистрофией LGMDR1 (прежнее обозначение — LGMD2A). Заболевание обычно манифестирует в детском или подростковом возрасте прогрессирующей слабостью мышц тазового и, позднее, плечевого пояса, затруднением бега и подъёма по лестнице, формированием лопаточного крыловидного синдрома и иногда ахилловых контрактур. Продукт гена CAPN3 — кальпаин-3, мышечно-специфичная протеаза, участвующая в поддержании структуры саркомера и ремоделировании мышечного волокна; биаллельные патогенные варианты нарушают эти процессы и приводят к миодистрофии.
Выявление двух патогенных вариантов CAPN3 в транс-положении подтверждает молекулярный диагноз и имеет принципиальное значение для медико-генетического консультирования. При аутосомно-рецессивном наследовании больная передаёт один из изменённых аллелей каждому ребёнку, а риск рождения больного ребёнка зависит от носительства патогенного варианта у партнёра: при носительстве партнёра он составляет 25% для каждой беременности. Поэтому после подтверждения диагноза целесообразно исследовать родственников и выполнить каскадное тестирование потенциального супруга.
Гены SGCA и FKRP также вызывают формы поясно-конечностных дистрофий, но их клинические проявления существенно перекрываются с кальпаинопатией и не позволяют надёжно исключить их только по фенотипу. DMD обусловливает Х-сцепленную дистрофинопатию, преимущественно у мальчиков; манифестация у девушки возможна редко — например, при моносомии X или выраженной инактивации нормальной X-хромосомы. При отрицательном результате анализа CAPN3 необходимы полноэкзомное или расширенное панельное исследование генов мышечных дистрофий, включая поиск крупных делеций и дупликаций.
| Ген и форма заболевания | Тип наследования | Типичный клинический ориентир | Генетический диагностический акцент | Репродуктивное значение |
|---|---|---|---|---|
| CAPN3, LGMDR1 | Аутосомно-рецессивный | Подростковое начало, слабость тазового и плечевого пояса, лопаточное крыло, возможны контрактуры | Необходимо выявить биаллельные патогенные варианты; при одном варианте требуется анализ делеций/дупликаций и поиск второго аллеля | Риск для ребёнка зависит от носительства партнёра; при носительстве обоих родителей риск заболевания — 25% |
| SGCA, LGMDR3 | Аутосомно-рецессивный | Часто раннее начало, выраженная гипертрофия икроножных мышц, фенотип, напоминающий дистрофинопатию | Исследуется при отрицательном результате по CAPN3 или в составе мультигенной панели | Для каждой беременности при носительстве обоих родителей сохраняется риск 25% |
| FKRP, LGMDR9 | Аутосомно-рецессивный | Поясно-конечностная слабость с возможным поражением сердца и дыхательной мускулатуры; выраженное повышение КФК | Возможен широкий фенотипический спектр, поэтому предпочтительно панельное или экзомное секвенирование | Требуется определение носительства у партнёра и обсуждение пренатальной или преимплантационной диагностики |
| DMD, дистрофинопатия | Х-сцепленный рецессивный | Преимущественно мальчики; симптом Говерса, псевдогипертрофия икроножных мышц, кардиомиопатия | Сначала обычно исключают делеции/дупликации DMD, затем проводят секвенирование; у симптомной девушки требуется особая оценка кариотипа и инактивации X-хромосомы | Носительницы имеют риск передачи изменённой X-хромосомы потомству; риск и тяжесть зависят от пола ребёнка и варианта |
| Биохимическая оценка | Не определяет тип наследования | Повышение активности креатинкиназы поддерживает наличие мышечного повреждения, но неспецифично | Нормальная или умеренно изменённая КФК не исключает CAPN3-ассоциированную дистрофию | Биохимические данные не заменяют молекулярное подтверждение перед расчётом риска |
| Молекулярное подтверждение | Зависит от выявленного гена | Сопоставляется с фенотипом, данными МРТ мышц, ЭКГ и исследованием дыхания | Патогенность варианта оценивают по актуальным критериям ACMG/AMP и устанавливают фазу вариантов | После верификации доступны тестирование родственников и варианты репродуктивного планирования |
Таким образом, CAPN3 является наиболее логичной первой мишенью при типичном подростковом фенотипе кальпаинопатии. Отрицательный результат не исключает генетическую природу заболевания, поскольку поясно-конечностные дистрофии генетически и клинически гетерогенны. Окончательный диагноз должен основываться на сочетании клинических данных и результатов молекулярного исследования. До планирования беременности необходимо определить генотип пациентки и обсудить носительство соответствующего варианта у партнёра.