2) активирующие мутации в протоонкогенах
3) мутации в гомеобоксных генах
4) гиперэкспрессия протоонкогенов
Основу большинства наследственных опухолевых синдромов составляют патогенные герминальные варианты в генах-супрессорах опухолевого роста. Такой вариант присутствует во всех клетках организма и обычно инактивирует один аллель гена, контролирующего клеточный цикл, репарацию ДНК, апоптоз или поддержание геномной стабильности. Для формирования опухоли в клетке-носителе часто требуется повреждение второго, нормального аллеля — классическая модель двух ударов Кнадсона; утрата второго аллеля нередко происходит вследствие потери гетерозиготности.
Именно поэтому наследственные синдромы предрасположенности характеризуются ранним возрастом манифестации, множественными или билатеральными опухолями, поражением нескольких органов и отягощённым семейным анамнезом. Тип наследования большинства таких состояний — аутосомно-доминантный с различной пенетрантностью, поэтому наличие герминального варианта означает повышенный риск, но не обязательное развитие опухоли. Подтверждение диагноза основывается на клинических критериях и молекулярно-генетическом исследовании крови или другого нормального биоматериала с выявлением патогенного варианта.
| Синдром и ген | Молекулярный механизм | Характерные опухоли или признаки | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Наследственная ретинобластома, RB1 | Инактивация супрессора перехода клетки из G1 в S-фазу; реализация модели двух ударов | Билатеральная или множественная ретинобластома в раннем возрасте, повышенный риск вторичных опухолей | Раннее начало и двустороннее поражение требуют обследования на герминальный вариант RB1 |
| Синдром Ли—Фраумени, TP53 | Нарушение контроля повреждения ДНК, апоптоза и остановки клеточного цикла | Саркомы, опухоли молочной железы, опухоли мозга, адренокортикальный рак, лейкозы | Множественные первичные опухоли и очень ранний возраст манифестации; применяется протокол наблюдения Toronto |
| Семейный аденоматозный полипоз, APC | Инактивация супрессора сигнального пути Wnt с накоплением β-катенина | Сотни и тысячи аденоматозных полипов толстой кишки, высокий риск колоректального рака | Выраженный полипоз является основанием для генетического тестирования и эндоскопического наблюдения |
| Наследственный рак молочной железы и яичников, BRCA1/BRCA2 | Дефект гомологичной рекомбинации и репарации двунитевых разрывов ДНК | Рак молочной железы у женщин и мужчин, рак яичников, маточных труб, первичный рак брюшины, рак простаты и поджелудочной железы | Семейные случаи, ранний возраст, тройной негативный рак молочной железы и опухоли яичников повышают вероятность герминального варианта |
| Болезнь фон Гиппеля—Линдау, VHL | Инактивация супрессора, регулирующего деградацию HIF; активация гипоксического ответа и ангиогенеза | Светлоклеточный почечно-клеточный рак, феохромоцитома, гемангиобластомы, опухоли поджелудочной железы | Сочетание характерных опухолей и поражений ЦНС у родственников указывает на наследственный синдром |
| Множественная эндокринная неоплазия 2, RET | Активирующая герминальная мутация протоонкогена, приводящая к конститутивной тирозинкиназной сигнализации | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз при MEN2A | Редкое, но важное исключение из преимущественно супрессорного механизма; выявление варианта RET определяет профилактическую тактику |
Активирующие мутации протоонкогенов действительно лежат в основе отдельных наследственных синдромов, наиболее показательный пример — MEN2, однако они не являются общим механизмом для всей группы. Гиперэкспрессия протоонкогена без причинного генетического события обычно рассматривается как приобретённый опухолевый механизм, а не как универсальная основа наследственной предрасположенности. Генетическое консультирование необходимо для оценки риска родственников, выбора программы наблюдения и определения показаний к профилактическим операциям или таргетной терапии. Тактика скрининга определяется конкретным геном, типом варианта, пенетрантностью синдрома и спектром ассоциированных опухолей.