2) дефект субстратного фосфорилирования
3) нарушение синтеза глюкозы
4) дефект окислительного фосфорилирования (+)
Митохондриальные заболевания преимущественно связаны с нарушением окислительного фосфорилирования — процесса образования АТФ во внутренней мембране митохондрий. Электроны от НАДН и ФАДН2 проходят через дыхательную цепь, представленную комплексами I–IV; энергия этого переноса используется для создания протонного градиента, который комплекс V преобразует в энергию АТФ. Дефект компонентов дыхательной цепи, их сборки или регуляции снижает продукцию АТФ, усиливает образование активных форм кислорода и может приводить к вторичному накоплению лактата.
Причиной могут быть патогенные варианты митохондриальной ДНК или ядерных генов, кодирующих субъединицы дыхательной цепи, факторы репликации, трансляции и сборки митохондриальных комплексов. Для митохондриальной ДНК характерны материнское наследование, гетероплазмия и пороговый эффект: клинические проявления возникают, когда доля дефектных митохондрий в клетке превышает критический уровень. Наиболее уязвимы ткани с высокой потребностью в энергии — головной мозг, скелетные мышцы, миокард, сетчатка и эндокринные органы; поэтому возможны энцефалопатия, судороги, миопатия, непереносимость физической нагрузки, кардиомиопатия, снижение слуха и зрительная нейропатия.
В диагностике учитывают сочетание клинического мультисистемного поражения с лабораторными и молекулярными данными. Поддерживающими признаками служат повышение лактата и пирувата, иногда увеличение отношения лактат/пируват, миопатический паттерн на электронейромиографии, характерные изменения МРТ головного мозга и признаки кардиомиопатии. Подтверждение проводят с помощью секвенирования митохондриальной и ядерной ДНК, а в отдельных случаях — определения активности комплексов дыхательной цепи в мышце или культуре клеток.
| Звено патогенеза или диагностики | Основная особенность | Клиническое и диагностическое значение |
|---|---|---|
| Комплекс I | Нарушение окисления НАДН и формирования протонного градиента | Лактацидоз, энцефалопатия Ли, миопатия, иногда наследственная оптическая нейропатия |
| Комплексы III–IV | Замедление переноса электронов и восстановления кислорода | Энцефаломиопатия, кардиомиопатия, судороги, непереносимость нагрузки, вторичный лактацидоз |
| Комплекс V, АТФ-синтаза | Нарушение синтеза АТФ при сохранении или частичном сохранении переноса электронов | Мышечная слабость, неврологические проявления, поражение сердца; возможна выраженная энергетическая недостаточность |
| Митохондриальная ДНК | Гетероплазмия, материнское наследование, тканеспецифическое распределение дефектных митохондрий | Вариабельность тяжести и возраста дебюта, поражение органов с высокой энергетической потребностью |
| Ядерные гены | Нарушение синтеза субъединиц, репликации митохондрий, трансляции или сборки дыхательной цепи | Аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное или Х-сцепленное наследование; часто выраженный мультисистемный фенотип |
| Биохимические признаки | Недостаточная утилизация пирувата и нарушение окислительно-восстановительного баланса | Повышение лактата и пирувата, иногда увеличение отношения лактат/пируват; показатели неспецифичны и требуют подтверждения |
| Дифференциальное значение | При дефекте субстратного фосфорилирования АТФ образуется непосредственно в отдельных реакциях гликолиза или цикла трикарбоновых кислот | Для митохондриальных болезней более характерны дефект дыхательной цепи, энергетическая недостаточность и мультисистемное поражение |
Лечение определяется генетическим вариантом и поражёнными органами; универсальной заместительной терапии, полностью восстанавливающей окислительное фосфорилирование, не существует. Применяют поддерживающее лечение, коррекцию судорог и сердечной недостаточности, нутритивную поддержку, а при отдельных формах — таргетные препараты или кофакторную терапию. Важно избегать голодания, гипоксии и лекарственных средств с потенциальной митохондриальной токсичностью. Генетическое консультирование необходимо для оценки риска повторения заболевания и выбора стратегии наблюдения за родственниками.