2) X-сцепленных заболеваниях (+)
3) наличие 5 и более детей одного пола
4) аномалиях формирования пола, связанных с мутациями аутосомных генов
Медицински обоснованное определение и учёт пола плода применяются прежде всего при риске X-сцепленного наследственного заболевания. У плода мужского пола имеется одна X-хромосома, поэтому патогенный вариант расположенного на ней гена проявляется в гемизиготном состоянии: второй нормальной копии гена, способной компенсировать дефект, нет. При классическом X-сцепленном рецессивном наследовании женщина-носительница передаёт изменённую X-хромосому половине потомства; следовательно, риск заболевания для каждого сына составляет 50%, а для каждой дочери — 50% риск носительства.
Раннее установление мужского пола плода позволяет выделить беременности, при которых требуется последующая прицельная молекулярно-генетическая диагностика, например исследование семейного патогенного варианта в гене F8, F9, DMD или другом X-сцепленном гене. Пол плода может быть определён неинвазивно по последовательностям Y-хромосомы в свободной фетальной ДНК материнской плазмы либо при исследовании материала хориона или амниотической жидкости. Однако определение пола является этапом стратификации риска, а не подтверждением заболевания: окончательный диагноз устанавливают обнаружением конкретного патогенного варианта или другим валидированным тестом, соответствующим предполагаемой нозологии.
AZF-делеции Y-хромосомы преимущественно вызывают нарушение сперматогенеза и мужское бесплодие, поэтому сами по себе не являются типичным основанием для выбора пола плода при дородовой диагностике. Наличие нескольких детей одного пола относится к немедицинскому балансированию семьи . При нарушениях формирования пола, обусловленных аутосомными генами, риск определяется наследованием конкретного варианта, а не только хромосомным полом, поэтому требуется прямая молекулярная диагностика заболевания.
| Клиническая ситуация | Тип наследования или механизм | Значение определения пола плода | Предпочтительная диагностическая тактика |
|---|---|---|---|
| X-сцепленное рецессивное заболевание у женщины-носительницы | У мужчин патогенный вариант находится в гемизиготном состоянии | Мужской пол указывает на высокий риск клинического проявления | Определение пола с последующим поиском семейного патогенного варианта |
| X-сцепленное доминантное заболевание | Поражаться могут оба пола; тяжесть и жизнеспособность нередко зависят от пола | Помогает уточнить прогноз, но не заменяет генотипирование | Прямая молекулярно-генетическая диагностика с учётом фенотипа у мужчин и женщин |
| Мужской плод при риске гемофилии или миодистрофии Дюшенна | Возможна передача мутантной X-хромосомы от матери | Требует исключения заболевания | Исследование генов F8, F9 или DMD в инвазивно полученном материале |
| Женский плод при X-сцепленном рецессивном заболевании | Чаще формируется гетерозиготное носительство | Риск тяжёлого фенотипа обычно ниже, но не равен нулю | Оценка семейного варианта; учёт возможной неравномерной инактивации X-хромосомы |
| AZF-делеция Y-хромосомы | Делеция локусов факторов азооспермии, приводящая к нарушению сперматогенеза | Не является стандартным показанием к выбору пола плода | Генетическое консультирование мужчины и обсуждение риска передачи Y-хромосомной делеции при ВРТ |
| Аутосомное нарушение формирования пола | Патогенный вариант расположен в аутосомном гене, например CYP21A2 | Хромосомный пол может влиять на фенотип, но не определяет наличие мутации | Прямое исследование причинного гена и оценка кариотипа или комплекса половых хромосом |
| Желание иметь ребёнка определённого пола | Наследственный медицинский риск отсутствует | Диагностического значения не имеет | Не рассматривается как медицинское показание к дородовой генетической диагностике |
Современная тактика предполагает предварительное медико-генетическое консультирование, подтверждение носительства у родителей и идентификацию семейного патогенного варианта до наступления беременности либо до инвазивной процедуры. При известной мутации наиболее информативно исследовать непосредственно этот вариант, поскольку один лишь мужской пол не означает, что плод унаследовал заболевание. Неинвазивное определение пола может уменьшить число необоснованных инвазивных вмешательств в семьях с риском X-сцепленной патологии. Все результаты должны интерпретироваться с учётом типа наследования, пенетрантности, вариабельной экспрессивности и возможной инактивации X-хромосомы у плодов женского пола.