2) вирусов
3) УФ-излучения
4) химических соединений (+)
Отсроченный мутагенез — это выявление мутационных изменений не непосредственно после воздействия агента, а спустя одно или несколько клеточных делений либо в потомстве облучённых или обработанных клеток. Наиболее характерен такой механизм для химических мутагенов, поскольку многие из них требуют метаболической активации, длительно сохраняются в тканях или образуют устойчивые ковалентные аддукты с ДНК. Ошибка фиксируется при последующей репликации, когда повреждённый нуклеотид используется как матрица, а системы репарации не устраняют дефект или восстанавливают его неправильно.
Типичный пример — алкилирующие соединения, образующие аддукты в основаниях ДНК; O6-метилгуанин при репликации может комплементарно спариваться с тимином и приводить к транзиции G:C→A:T. Интеркалирующие агенты встраиваются между парами оснований и вызывают делеции или вставки нуклеотидов, а аналоги азотистых оснований повышают вероятность ошибочного спаривания. Поэтому фенотипический эффект химического мутагена может проявиться только после прохождения клеточного цикла или при формировании клеточной линии и потомства.
Рентгеновское излучение преимущественно вызывает одно- и двунитевые разрывы ДНК, делеции и хромосомные перестройки; ультрафиолет — пиримидиновые димеры и фотопродукты 6–4, устраняемые главным образом эксцизионной репарацией. Вирусы способны индуцировать мутации при интеграции генетического материала или нарушении регуляции генов, однако для них более характерен специфический инфекционно-интеграционный механизм. Эти факторы также могут иметь отдалённые последствия, но в классической классификации именно химические соединения связывают с отсроченной реализацией мутаций.
| Мутагенный фактор | Основное повреждение или механизм | Типичные генетические последствия | Особенности проявления |
|---|---|---|---|
| Алкилирующие химические соединения | Образование ковалентных аддуктов с азотистыми основаниями | Точечные замены, преимущественно транзиции | Мутация фиксируется при последующей репликации; возможна метаболическая активация |
| Интеркалирующие химические агенты | Встраивание между соседними парами оснований ДНК | Сдвиги рамки считывания вследствие вставок или делеций | Эффект проявляется после репликации повреждённой матрицы |
| Аналоги азотистых оснований | Замещение нормального основания и ошибочное комплементарное спаривание | Переходы типа G:C→A:T или A:T→G:C | Зависит от включения аналога в ДНК и последующих циклов репликации |
| Рентгеновское и другое ионизирующее излучение | Разрывы цепей ДНК, окислительные повреждения, повреждение хромосом | Делеции, транслокации, инверсии, хромосомные аберрации | Повреждение возникает непосредственно при экспозиции; отсроченная нестабильность возможна, но не является классическим признаком |
| Ультрафиолетовое излучение | Циклобутановые пиримидиновые димеры и 6–4-фотопродукты | Замены в участках с соседними тиминами, локальные ошибки репарации | Связано с нарушением репликации и транскрипции; характерны механизмы эксцизионной репарации |
| Онкогенные и другие вирусы | Интеграция вирусной ДНК, инсерционные мутации, нарушение регуляции клеточных генов | Активация протоонкогенов, инактивация генов-супрессоров опухолей | Зависит от тропности вируса, места интеграции и длительности персистенции инфекции |
Таким образом, отсроченная мутация является результатом не только первичного повреждения ДНК, но и его сохранения до момента репликации. Существенную роль играют биотрансформация химического агента, эффективность репарации и наличие транслезионного синтеза ДНК. В клиническом и профилактическом отношении это объясняет возможность мутагенного или канцерогенного эффекта даже после прекращения контакта с веществом. Отсутствие немедленных признаков повреждения не исключает последующей фиксации генетической мутации.