2) хромосомного региона, в котором выявлен хромосомный дисбаланс (+)
3) всех выявленных полиморфных вариантов на хромосоме, затронутой мутацией
4) всех выявленных полиморфных хромосомных вариантов, протяженностью более 1млн.п.н.
Правильный ответ — указание нуклеотидных координат хромосомного региона, в котором обнаружен дисбаланс. При анализе методом массового параллельного секвенирования оценивают число копий участков ДНК и выявляют делеции или дупликации (CNV, copy number variants). Для корректной записи результата необходимо обозначить хромосому, координаты начала и конца участка, тип изменения числа копий и референсную сборку генома, например GRCh37 или GRCh38. Это позволяет однозначно локализовать геномный дисбаланс и сопоставить его с генами, регуляторными элементами и известными синдромами.
Координаты относятся к патологически значимому изменению числа копий, а не ко всем полиморфным вариантам, обнаруженным на данной хромосоме. Перечисление всех распространённых полиморфизмов или всех вариантов размером свыше определённого порога не является целью цитогеномного заключения и может затруднить клиническую интерпретацию. Размер варианта сам по себе не заменяет его координат: именно положение на хромосоме определяет затронутые гены и позволяет классифицировать находку как патогенную, вероятно патогенную, неопределённого значения или доброкачественную.
В записи обычно отражают цитогеномный результат в формате ISCN с указанием типа дисбаланса: gain/duplication для увеличения числа копий и loss/deletion для их уменьшения. При необходимости дополнительно указывают мозаицизм, предполагаемое число копий и уровень доказательности клинической значимости. Такой подход обеспечивает воспроизводимость результата между лабораториями и его соответствие международной системе цитогеномной номенклатуры.
| Объект исследования | Что указывают в результате | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Делеция | Хромосома, координаты start–end, тип loss/deletion, референсная сборка | Определяет утраченный участок и гены, возможна связь с микроделеционным синдромом |
| Дупликация | Хромосома, координаты start–end, тип gain/duplication и число копий | Характеризует избыток генетического материала и дозовый эффект генов |
| Мозаичный дисбаланс | Координаты участка и доля клеток или прочтений с изменённым числом копий | Позволяет оценить выраженность мозаицизма и вероятность вариабельного фенотипа |
| Сбалансированная перестройка | Точки разрыва и тип перестройки; при отсутствии потери или приобретения материала CNV может не выявляться | Может быть клинически бессимптомной, но иметь значение для репродуктивного риска |
| SNV или небольшая indel | Нуклеотидная позиция, референсный и альтернативный аллели | Относится к последовательностным вариантам, а не к региональному хромосомному дисбалансу |
| Доброкачественный полиморфный CNV | Координаты могут приводиться как дополнительная находка с указанием базы и частоты в популяции | Обычно не объясняет фенотип и не заменяет описание клинически значимого дисбаланса |
| Референсная сборка генома | Обязательное обозначение версии, например GRCh37 или GRCh38 | Исключает ошибки сопоставления координат при повторном анализе и межлабораторном сравнении |
Таким образом, координатное описание является основой молекулярно-цитогеномного заключения. Оно должно быть связано с интерпретацией генного состава участка, размером варианта и механизмом нарушения дозы генетического материала. Клиническая классификация CNV проводится с учётом баз данных, фенотипа пациента, наследования и результатов семейного исследования. При неопределённой значимости целесообразны генетическое консультирование и, при показаниях, анализ родителей.