2) области акцепторного сайта сплайсинга
3) экзоне
4) интроне (+)
Обозначение c.1182-226G>T выполнено по номенклатуре HGVS для кодирующей последовательности. Префикс c. указывает на отсчёт относительно транскрипта, а знак − перед числом означает расположение до соответствующей позиции кодирующей последовательности. Следовательно, замена находится на 226 нуклеотидов выше позиции c.1182, то есть в интронной последовательности; G>T обозначает замену гуанина на тимин.
Положение на расстоянии 226 нуклеотидов от экзонной границы соответствует глубокой интронной области, а не экзону и не каноническому сайту сплайсинга. Донорный сайт располагается на 5’-границе интрона и обычно включает позиции +1 и +2 после последнего нуклеотида экзона, тогда как акцепторный сайт находится на 3’-границе интрона и включает позиции −1 и −2 перед первым нуклеотидом следующего экзона. Глубокая интронная замена может нарушать сплайсинг за счёт создания криптического донорного или акцепторного сайта, включения псдоэкзона либо изменения регуляторных элементов, однако сама запись не доказывает патогенность и требует функциональной или вычислительной оценки.
| HGVS-обозначение | Локализация | Типичная интерпретация | Возможное влияние на сплайсинг |
|---|---|---|---|
| c.1182-226G>T | Глубокая интронная область, 226 нуклеотидов до позиции c.1182 | Интронный вариант; правильный ответ для данной записи | Возможна активация криптического сайта или включение псдоэкзона, но эффект необходимо подтверждать |
| c.123+1G>A | Канонический донорный сайт, 5’-граница интрона | Вариант в наиболее консервативной донорной позиции | Часто приводит к пропуску экзона, удержанию интрона или использованию альтернативного сайта |
| c.124-1C>T | Канонический акцепторный сайт, 3’-граница интрона | Вариант в непосредственной близости к началу экзона | Может нарушать распознавание акцепторной границы и приводить к аберрантному сплайсингу |
| c.123+5A>G | Ближняя интронная область донорного сайта | Неканонический вариант около 5’-границы интрона | Влияние зависит от сохранности консенсусной последовательности и результатов функциональных исследований |
| c.124-5G>A | Ближняя интронная область акцепторного сайта | Неканонический вариант около 3’-границы интрона | Может изменять эффективность распознавания акцепторного сайта |
| c.1182G>T | Экзон, позиция 1182 кодирующей последовательности | Экзонный вариант | Может быть миссенс-, нонсенс- или синонимичным; оценка зависит от генетического кода и контекста |
| c.1182-2A>G | Интрон, −2 позиция перед экзоном | Каноническая акцепторная область | Высокая вероятность нарушения нормального сплайсинга |
Таким образом, ключевым элементом записи является сочетание позиции относительно кодирующей последовательности и знака − . Большое отрицательное смещение указывает на интронную локализацию, удалённую от непосредственной акцепторной границы. Для определения клинической значимости такого варианта используют алгоритмы прогнозирования сплайсинга, исследование транскрипта методом анализа РНК и совокупность данных о фенотипе и наследовании. Окончательная классификация проводится по критериям интерпретации вариантов, а не только по факту нахождения замены в интроне.