2) со снижением кровотока в зоне микроциркуляции
3) с нарушением всасывания лекарств в желудочно-кишечном тракте
4) с повышением всасывания лекарств в желудочно-кишечном тракте
У пожилых изменение фармакокинетики лекарственных средств связано прежде всего с возрастным снижением функционального резерва печени и почек. Уменьшение массы печени, печёночного кровотока и активности ряда ферментных систем снижает клиренс препаратов, подвергающихся биотрансформации. Одновременно возрастное уменьшение скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции замедляет выведение неизменённых лекарственных веществ и их метаболитов.
Наиболее выражено снижение реакций метаболизма I фазы — окисления, восстановления и гидролиза, осуществляемых преимущественно системой цитохрома P450; реакции II фазы, включая конъюгацию, обычно сохраняются лучше. Для препаратов с высоким печёночным коэффициентом экстракции существенное значение имеет уменьшение печёночного кровотока, а для лекарств с преимущественно почечным выведением — снижение клиренса креатинина. В результате увеличиваются период полувыведения и площадь под фармакокинетической кривой, что повышает риск кумуляции и нежелательных реакций.
Изменения всасывания в желудочно-кишечном тракте у пожилых непостоянны и обычно не являются главным фактором изменения метаболизма: возможны замедление опорожнения желудка, повышение рН и уменьшение моторики, но биодоступность большинства препаратов существенно не меняется. Снижение микроциркуляции может влиять на распределение лекарств в тканях, однако не заменяет основного механизма, связанного с печёночным метаболизмом и почечным выведением.
| Фармакокинетический компонент | Возрастное изменение | Последствие | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Печёночная масса и кровоток | Уменьшение массы печени и печёночной перфузии | Снижение клиренса препаратов с высоким печёночным извлечением | Возможное повышение концентрации и усиление эффекта; требуется осторожное титрование дозы |
| Метаболизм I фазы | Ослабление окисления, восстановления и гидролиза, в том числе реакций CYP450 | Замедление биотрансформации и увеличение периода полувыведения | Риск накопления бензодиазепинов, некоторых антиаритмических и других препаратов |
| Метаболизм II фазы | Конъюгация обычно нарушается меньше, чем реакции I фазы | Относительное сохранение скорости инактивации ряда лекарств | Выраженность возрастного эффекта зависит от конкретного препарата и пути его метаболизма |
| Клубочковая фильтрация | Снижение скорости клубочковой фильтрации, нередко при нормальном уровне сывороточного креатинина | Замедление выведения почечных лекарств и метаболитов | Дозу корректируют по расчётному клиренсу креатинина или СКФ с учётом инструкции к препарату |
| Канальцевая секреция | Снижение активности транспортных систем почечных канальцев | Дополнительное уменьшение почечного клиренса | Особенно важно для препаратов с активным канальцевым выведением и узким терапевтическим окном |
| Желудочно-кишечное всасывание | Изменение кислотности, моторики и скорости опорожнения желудка | Непредсказуемое изменение скорости, реже — степени всасывания | Обычно не является ведущей причиной системной кумуляции лекарств |
Практическое следствие — принцип начинать с низкой дозы и повышать медленно , особенно при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Перед выбором дозировки оценивают функцию почек, сопутствующие заболевания, питание, гидратацию и лекарственные взаимодействия. Нормальная концентрация креатинина в сыворотке не исключает снижения почечной функции у пациента с низкой мышечной массой. При длительной терапии необходимы клинический мониторинг, контроль лабораторных показателей и своевременная отмена потенциально неэффективных или дублирующих препаратов.