2) изониазид, канамицин, альфа-метилдофа, этакриновая кислота
3) андрогенные гормоны и анаболические стероиды (+)
4) ингибиторы МАО, метилурацил
Андрогенные гормоны и анаболические стероиды, особенно пероральные 17α-алкилированные препараты, являются характерной причиной лекарственно-индуцированного холестаза. Их метаболиты нарушают транспорт желчных кислот и других компонентов желчи через канальцевую мембрану гепатоцита, в том числе посредством подавления активности транспортных белков BSEP и MRP2. В результате снижается канальцевая секреция желчи и формируется внутрипечёночный холестаз без обязательного выраженного воспалительного или некротического повреждения печени.
Типичное проявление — медленно нарастающая желтуха, кожный зуд, потемнение мочи и обесцвечивание кала. В биохимическом анализе крови преобладает повышение конъюгированного билирубина; активность аланинаминотрансферазы обычно увеличена умеренно, а щелочная фосфатаза может повышаться непропорционально билирубину или оставаться лишь слегка изменённой. Для подтверждения холестатического типа лекарственного поражения используют коэффициент R: отношение повышения АЛТ к верхней границе нормы к повышению щелочной фосфатазы; значение менее 2 соответствует холестатическому, от 2 до 5 — смешанному, а более 5 — гепатоцеллюлярному типу повреждения.
В пожилом возрасте риск возрастает из-за снижения печёночного кровотока и функционального резерва, изменения активности ферментов биотрансформации, полипрагмазии и повышенной частоты сопутствующих заболеваний. Другие перечисляемые лекарственные средства также способны вызывать поражение печени, но чаще дают гепатоцеллюлярный или смешанный тип повреждения и менее характерны для порозного холестаза, связанного с анаболическими стероидами. При диагностике необходимо исключить механическую обструкцию желчных путей, вирусные и аутоиммунные заболевания печени.
| Признак | Холестаз, вызванный андрогенами и анаболическими стероидами | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип повреждения | Преимущественно внутрипечёночный, канальцевый, часто бесшумный холестаз без выраженного гепатита | Помогает отличить от массивного гепатоцеллюлярного некроза |
| Механизм | Угнетение канальцевого транспорта желчных кислот и органических анионов, нарушение секреции желчи | Объясняет развитие холестаза даже при умеренном повышении трансаминаз |
| Клинические проявления | Зуд, желтуха, тёмная моча, иногда выраженная слабость и потеря аппетита | Конъюгированная гипербилирубинемия требует оценки лекарственного анамнеза |
| Лабораторный профиль | Преимущественное повышение прямого билирубина; АЛТ и АСТ обычно повышены умеренно | Для холестатического типа коэффициент R обычно менее 2 |
| Время появления | Чаще через несколько недель после начала терапии, иногда позже при длительном приёме | Важна временная связь между назначением препарата и появлением симптомов |
| Дифференциальная диагностика | Исключают камень общего желчного протока, опухолевую обструкцию, первичный билиарный холангит и вирусный гепатит | Ультразвуковое исследование и серологические тесты позволяют разделить внутрипечёночный и внепечёночный холестаз |
| Тактика | Отмена предполагаемого препарата, контроль билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и МНО; симптоматическое лечение зуда | После прекращения воздействия обычно наблюдается постепенное восстановление, но оно может быть длительным |
При подозрении на лекарственный холестаз необходимо подробно уточнить все рецептурные и безрецептурные препараты, включая гормональные средства и биологически активные добавки. Ультразвуковое исследование печени и желчных путей является базовым методом исключения внепечёночной обструкции. Тяжёлая гипербилирубинемия, удлинение протромбинового времени, энцефалопатия или быстрое ухудшение показателей требуют неотложной оценки в стационаре. Повторное назначение подозреваемого препарата обычно не рекомендуется из-за риска более тяжёлой реакции.