2) образования сульфатов
3) метилирования и ацетилирования
4) коньюгации с глюкуроновой кислотой
Гидроксилирование относится к реакциям первой фазы биотрансформации, или реакциям функционализации. В процессе в молекулу вещества вводится гидроксильная группа либо выявляется уже существующая полярная функциональная группа. Наиболее часто реакция осуществляется микросомальными монооксигеназами системы цитохрома P450 с участием кислорода и восстановленного НАДФН. В результате изменяются липофильность и реакционная способность соединения, а метаболит подготавливается к последующей конъюгации.
К первой фазе также относят окисление, восстановление и гидролиз. В отличие от них, сульфатирование, глюкуронирование, ацетилирование и метилирование являются реакциями второй фазы — конъюгации с эндогенными веществами или их активированными производными. Эти процессы обычно повышают водорастворимость метаболитов и способствуют их выведению почками или с желчью, хотя отдельные реакции второй фазы могут снижать, изменять или иногда повышать токсичность соединения.
| Тип реакции | Фаза | Основные ферменты или кофакторы | Биохимический результат |
|---|---|---|---|
| Гидроксилирование | I, функционализация | Цитохром P450, монооксигеназная система | Введение гидроксильной группы, образование более реакционноспособного метаболита |
| Окисление | I, функционализация | Цитохром P450, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы | Изменение функциональных групп, частичное повышение полярности |
| Восстановление | I, функционализация | Редуктазы, НАДФН-зависимые ферменты | Восстановление нитро-, азо-, карбонильных и других групп |
| Гидролиз | I, функционализация | Эстеразы, амидазы, эпоксидгидролазы | Расщепление эфиров, амидов или эпоксидов с образованием полярных фрагментов |
| Глюкуронирование | II, конъюгация | УДФ-глюкуронозилтрансферазы, УДФ-глюкуроновая кислота | Образование глюкуронидов и усиление почечного или желчного выведения |
| Сульфатирование | II, конъюгация | Сульфотрансферазы, 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфат | Образование сульфатных конъюгатов фенолов, спиртов и аминов |
| Ацетилирование и метилирование | II, конъюгация | N-ацетилтрансферазы, метилтрансферазы; ацетил-КоА и S-аденозилметионин | Модификация функциональных групп; влияние на активность и скорость элиминации вещества |
Интенсивность реакций первой фазы зависит от генетического полиморфизма ферментов, возраста, заболеваний печени и лекарственных взаимодействий. Индукция или ингибирование цитохромов P450 способна существенно изменить концентрацию лекарственного средства и риск токсичности. Первая и вторая фазы могут протекать последовательно, одновременно или независимо друг от друга. Поэтому принадлежность реакции определяют по механизму превращения, а не только по порядку её протекания.