2) аутосомно-доминантному
3) аутосомно-рецессивному (+)
4) Х-сцепленному
Фенилкетонурия — наследственное нарушение обмена фенилаланина, чаще всего обусловленное патогенными вариантами гена PAH, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу. Ген расположен в аутосоме — на длинном плече 12-й хромосомы, поэтому заболевание с одинаковой вероятностью встречается у мальчиков и девочек. Для развития болезни необходимы патологические варианты обеих копий гена, что соответствует аутосомно-рецессивному типу наследования.
Если оба родителя являются гетерозиготными носителями, вероятность рождения больного ребенка при каждой беременности составляет 25%, здорового носителя — 50%, генетически здорового ребенка — 25%. У гетерозигот обычно отсутствуют клинические проявления, поскольку одной функциональной копии гена достаточно для поддержания обмена фенилаланина. Реже гиперфенилаланинемия связана с нарушением синтеза или регенерации кофактора тетрагидробиоптерина, однако и такие формы наследуются преимущественно аутосомно-рецессивно.
Недостаточность фермента приводит к накоплению фенилаланина и снижению образования тирозина. При отсутствии лечения это вызывает поражение центральной нервной системы, задержку психомоторного развития, интеллектуальные нарушения, судороги и другие неврологические расстройства. Основой раннего выявления служит неонатальный скрининг с определением концентрации фенилаланина в крови, а диагноз подтверждают повторным биохимическим исследованием и, при необходимости, молекулярно-генетическим анализом.
| Критерий | Характеристика |
|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный; заболевание возникает при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях соответствующего гена. |
| Основной генетический дефект | Наиболее часто — варианты гена PAH на 12-й хромосоме; значительно реже встречаются дефекты генов обмена тетрагидробиоптерина. |
| Пол заболевшего | Мужчины и женщины болеют с сопоставимой частотой, поскольку дефект локализован не в половой хромосоме. |
| Риск для потомства двух носителей | 25% — больной ребенок, 50% — бессимптомный носитель, 25% — ребенок без патогенного варианта в исследуемом гене. |
| Биохимический признак | Стойкое повышение фенилаланина в крови, часто увеличение соотношения фенилаланин/тирозин; выраженность изменений зависит от остаточной активности фермента. |
| Подтверждение диагноза | Повторное количественное определение фенилаланина после положительного скрининга, оценка тирозина, исключение дефицита тетрагидробиоптерина и генетическое исследование. |
| Принцип лечения | Ограничение пищевого фенилаланина с использованием специализированных смесей, регулярный контроль его концентрации; у части пациентов эффективен тетрагидробиоптерин. |
Генетическое консультирование необходимо для оценки риска повторного рождения больного ребенка и обследования родственников на носительство. Раннее начало диетотерапии, желательно до появления неврологических симптомов, позволяет предотвратить тяжелое поражение головного мозга. Неонатальный скрининг имеет ключевое значение, поскольку клинические проявления у новорожденного обычно отсутствуют.