2) токсичность
3) растворимость (+)
4) скорость выведения
Во второй фазе биотрансформации метаболиты лекарственных средств и ксенобиотиков подвергаются реакциям конъюгации — присоединению эндогенных полярных групп. В качестве доноров участвуют глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион, аминокислоты и другие соединения. В результате образуются преимущественно более гидрофильные и водорастворимые конъюгаты, поэтому правильным является ответ растворимость .
Повышение растворимости уменьшает обратную канальцевую реабсорбцию в почках и облегчает выведение метаболитов с мочой или желчью. Реакции второй фазы обычно снижают фармакологическую активность и токсичность исходного вещества, однако это не универсальное правило: отдельные конъюгаты могут сохранять активность или подвергаться дальнейшему превращению. Увеличение скорости выведения является преимущественным следствием повышения гидрофильности, но не непосредственным определяющим признаком всех реакций конъюгации.
В отличие от первой фазы, где гидролиз, окисление или восстановление вводят либо высвобождают функциональные группы, во второй фазе происходит присоединение крупной полярной молекулы. Реакции катализируются трансферазами, локализованными главным образом в печени, но также в кишечнике и других тканях. Их выраженность зависит от активности ферментов, генетических вариантов, возраста, функции печени и лекарственных взаимодействий.
| Тип реакции | Основной фермент | Присоединяемая группа | Типичный результат |
|---|---|---|---|
| Глюкуронирование | УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) | Глюкуроновая кислота | Значительное повышение водорастворимости и выведение с мочой или желчью; пример — конъюгация билирубина и морфина |
| Сульфатирование | Сульфотрансферазы (SULT) | Сульфатная группа | Образование ионных, хорошо растворимых конъюгатов фенолов, спиртов и некоторых лекарственных веществ |
| Конъюгация с глутатионом | Глутатион-S-трансферазы (GST) | Глутатион | Инактивация электрофильных и потенциально токсичных метаболитов; последующее образование меркаптуровых кислот |
| Ацетилирование | N-ацетилтрансферазы (NAT) | Ацетильная группа | Обычно снижение реакционной способности вещества; повышение растворимости выражено непостоянно и зависит от субстрата |
| Метилирование | Метилтрансферазы | Метильная группа | Чаще уменьшение биологической активности; водорастворимость может не увеличиваться или даже снижаться |
| Конъюгация с аминокислотами | Ацилирующие ферменты | Глицин, таурин и другие аминокислоты | Образование более полярных соединений, которые легче выводятся почками или с желчью |
Таким образом, ключевой биохимический критерий второй фазы — образование конъюгатов с повышенной гидрофильностью. Это способствует переходу метаболитов в водную фазу и уменьшает их депонирование в липидных тканях. При истощении запасов глутатиона возрастает риск повреждения клеток реактивными метаболитами. Нарушение функции печени или почек может замедлять последующее выведение даже при сохранённой активности ферментов конъюгации.