2) ингибитор PCSK9 (+)
3) эзетимиб
4) фенофибрат
Ингибиторы PCSK9 — алирокумаб и эволокумаб — обеспечивают наиболее выраженное дополнительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) при назначении на фоне максимально переносимой дозы статина. PCSK9 связывает рецепторы к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и направляет их на разрушение. Блокада PCSK9 предотвращает деградацию рецепторов, увеличивает их повторный выход на клеточную мембрану и усиливает захват атерогенных липопротеинов печенью; дополнительное снижение ХС ЛПНП обычно составляет около 50–60%.
Клиническая эффективность препаратов этого класса подтверждена исследованиями FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES: у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и высоким или очень высоким риском на фоне статинов снижение ХС ЛПНП сопровождалось уменьшением частоты крупных сердечно-сосудистых событий. Поэтому ингибитор PCSK9 рассматривается при недостижении целевого уровня ХС ЛПНП на максимально переносимой терапии статинами, как правило после добавления эзетимиба либо при необходимости особенно интенсивного лечения.
Эзетимиб блокирует всасывание холестерина в кишечнике и дополнительно снижает ХС ЛПНП примерно на 15–25%, обладая доказанным, но менее выраженным влиянием на сердечно-сосудистый риск. Никотиновая кислота и фенофибрат не обеспечивают сопоставимого снижения ХС ЛПНП и не продемонстрировали преимуществ для рутинного уменьшения сердечно-сосудистых событий при добавлении к статинам; фенофибрат преимущественно применяют при выраженной гипертриглицеридемии. Таким образом, среди перечисленных препаратов наибольшую эффективность имеет ингибитор PCSK9.
| Подход | Основной механизм | Дополнительное снижение ХС ЛПНП | Влияние на сердечно-сосудистый риск и место в терапии |
|---|---|---|---|
| Ингибиторы PCSK9 | Предотвращают деградацию рецепторов к ЛПНП в печени и усиливают клиренс атерогенных липопротеинов | Около 50–60% | Достоверно снижают частоту крупных сердечно-сосудистых событий; применяются при очень высоком риске и недостижении целевого уровня ХС ЛПНП |
| Эзетимиб | Ингибирует кишечный транспортер стеролов NPC1L1 и уменьшает поступление холестерина в печень | Около 15–25% | Снижает риск событий в комбинации со статином, но менее мощен по влиянию на ХС ЛПНП, чем ингибиторы PCSK9 |
| Никотиновая кислота | Уменьшает липолиз в жировой ткани и синтез липопротеинов очень низкой плотности | Умеренное; не является предпочтительной стратегией для достижения целевого ХС ЛПНП | Рутинное добавление к статину не приводит к доказанному дополнительному снижению сердечно-сосудистых событий; ограничивается побочными эффектами |
| Фенофибрат | Активирует PPAR-α, усиливает катаболизм триглицерид-rich липопротеинов | Небольшое или вариабельное | Основное показание — выраженная гипертриглицеридемия; не оптимален для коррекции изолированно повышенного ХС ЛПНП |
| Максимально переносимая терапия статином | Подавляет синтез холестерина в печени через ингибирование HMG-CoA-редуктазы и повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП | Наиболее эффективная базовая терапия; интенсивные режимы снижают ХС ЛПНП примерно на 50% и более | Назначается всем пациентам при отсутствии противопоказаний до рассмотрения дополнительных препаратов |
| Критерий эскалации лечения | Сохранение ХС ЛПНП выше индивидуальной целевой величины после проверки приверженности и переносимой дозы статина | Определяется исходным риском и достигнутым ответом | При очень высоком риске требуется последовательное усиление терапии, включая эзетимиб и при необходимости ингибитор PCSK9 |
Перед назначением дополнительного гиполипидемического препарата необходимо подтвердить приверженность лечению, переносимость статина и исключить вторичные причины дислипидемии, включая гипотиреоз и нефротический синдром. Липидный профиль обычно контролируют через 4–12 недель после начала или изменения терапии. Выбор препарата определяется сердечно-сосудистым риском, выраженностью гиперхолестеринемии, достижимостью целевого уровня ХС ЛПНП и доступностью лечения. Инъекционный путь введения и необходимость регулярного наблюдения следует учитывать при планировании терапии ингибитором PCSK9.