2) ингибировании фермента пропротеиновой конвертазы субтилизинкексинового типа 9
3) подавлении активности фермента диацилглицерол ацилтрансферазы-2
4) ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы (+)
Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы — ключевого, лимитирующего скорость этапа синтеза холестерина в печени. Блокада превращения HMG-CoA в мевалонат снижает внутрипечёночный пул холестерина и активирует транскрипционный фактор SREBP-2, что приводит к увеличению экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов.
Усиление рецептор-опосредованного захвата частиц ЛПНП из плазмы является основным клинически значимым эффектом статинов и обусловливает выраженное снижение концентрации холестерина ЛПНП. Дополнительно уменьшается образование атерогенных липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов, а также оказываются плейотропные эффекты: улучшение функции эндотелия, стабилизация атеросклеротической бляшки и снижение сосудистого воспаления.
Другие перечисленные механизмы относятся к иным гиполипидемическим подходам. Активация PPAR-α характерна прежде всего для фибратов, ингибирование PCSK9 — для моноклональных антител и некоторых других препаратов, воздействующих на этот белок, а подавление DGAT-2 не является механизмом действия статинов. Поэтому правильным является ингибирование HMG-CoA-редуктазы.
| Группа препаратов | Основная мишень | Ключевой эффект на липидный профиль | Основное клиническое применение |
|---|---|---|---|
| Статины | HMG-CoA-редуктаза | Выраженное снижение холестерина ЛПНП, умеренное снижение триглицеридов | Первичная и вторичная профилактика атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний |
| Ингибиторы PCSK9 | Протеин PCSK9, регулирующий деградацию рецепторов ЛПНП | Значительное снижение холестерина ЛПНП | Семейная гиперхолестеринемия и очень высокий сердечно-сосудистый риск при недостаточном эффекте стандартной терапии |
| Фибраты | Ядерный рецептор PPAR-α | Существенное снижение триглицеридов, умеренное повышение холестерина ЛПВП | Гипертриглицеридемия, особенно при риске панкреатита |
| Эзетимиб | Транспортёр NPC1L1 в кишечнике | Снижение всасывания холестерина и концентрации холестерина ЛПНП | Добавление к статину или альтернатива при непереносимости статинов |
| Секвестранты желчных кислот | Связывание желчных кислот в просвете кишечника | Усиление превращения холестерина в желчные кислоты и снижение ЛПНП | Дополнительная терапия при отдельных вариантах гиперхолестеринемии |
| Бемпедоевая кислота | АТФ-цитратлиаза в печени | Снижение синтеза холестерина и уровня холестерина ЛПНП | Дополнительная терапия при недостаточной эффективности или непереносимости статинов |
Статины классифицируют по интенсивности терапии: высокоинтенсивные препараты обычно снижают холестерин ЛПНП не менее чем на 50%, а умеренно- и низкоинтенсивные — в меньшей степени. Выбор дозы определяется сердечно-сосудистым риском, исходным уровнем ЛПНП и наличием атеросклеротического заболевания. Эффективность оценивают по динамике липидного профиля, а безопасность — прежде всего по симптомам миопатии и активности аланинаминотрансферазы при наличии клинических показаний. Основной целью лечения является не только коррекция лабораторного показателя, но и снижение риска инфаркта миокарда, ишемического инсульта и других атеросклеротических осложнений.