2) Ca2+
3) NO (+)
4) Mg2+
Органические нитраты являются пролекарствами, из которых в сосудистой стенке образуются оксид азота (NO) или родственные ему активные азотсодержащие соединения. Для нитроглицерина важную роль в биоактивации играет митохондриальная альдегиддегидрогеназа-2; изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат также превращаются в соединения, реализующие нитратный эффект. Поэтому обозначение NO в правильном варианте отражает основной фармакодинамический принцип действия препаратов.
NO активирует растворимую гуанилатциклазу гладкомышечных клеток, вследствие чего повышается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Через цГМФ-зависимую протеинкиназу снижается содержание свободного кальция и происходит дефосфорилирование миозиновых цепей, что вызывает расслабление сосудистой стенки. Наиболее выражено расширение вен, поэтому уменьшаются венозный возврат, преднагрузка и напряжение миокарда; одновременно снижается потребность сердца в кислороде и купируется ишемическая боль.
В более высоких дозах нитраты расширяют артерии и крупные коронарные сосуды, уменьшая постнагрузку и устраняя коронарный вазоспазм. В отличие от эндотелийзависимых вазодилататоров, их действие не требует сохранной функции эндотелия, поскольку источник NO находится непосредственно в лекарственном веществе или образуется при его метаболизме. Ионы калия, кальция и магния не являются медиаторами нитратного вазодилатирующего эффекта: напротив, изменение внутриклеточной концентрации кальция происходит вторично, в рамках сигнального каскада NO–цГМФ.
| Средство или группа | Образование NO-сигнала | Преимущественный эффект | Основное применение | Ключевая особенность |
|---|---|---|---|---|
| Нитроглицерин | Ферментативная биоактивация с образованием NO-содержащих метаболитов | Быстрая венодилатация, уменьшение преднагрузки | Купирование приступа стенокардии, острый отёк лёгких | Сублингвальная и внутривенная формы действуют быстро и недолго |
| Изосорбида динитрат | Метаболическое превращение в активные нитратные соединения | Венозная и в большей дозе артериальная дилатация | Купирование и профилактика приступов стенокардии | Имеет активные метаболиты, продолжительность действия выше, чем у нитроглицерина |
| Изосорбида мононитрат | Высвобождение NO-сигнала после метаболической активации | Снижение преднагрузки и потребности миокарда в кислороде | Длительная профилактика стенокардии | Высокая биодоступность; не предназначен для немедленного купирования боли |
| Пентаэритритилтетранитрат | Постепенное образование активных нитратных метаболитов | Продолжительная вазодилатация | Профилактическая антиангинальная терапия | Медленное начало и большая продолжительность действия |
| Молсидомин | Превращение в SIN-1 с последующим высвобождением NO | Расслабление сосудистой гладкой мускулатуры | Профилактика приступов стенокардии | Не является классическим органическим нитратом, но относится к донаторам NO |
| Натрия нитропруссид | Непосредственное образование NO-сигнала при внутривенном введении | Мощная артериальная и венозная дилатация | Гипертонические кризы, острая левожелудочковая недостаточность | Требует мониторинга; длительное введение связано с риском цианидной токсичности |
Для органических нитратов характерно развитие толерантности при постоянном воздействии, поэтому в схеме лечения предусматривают ежедневный свободный от нитратов интервал, обычно около 10–12 часов. Типичные нежелательные реакции связаны с вазодилатацией: головная боль, гипотензия, головокружение и рефлекторная тахикардия. Сочетание нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 противопоказано из-за резкого потенцирования цГМФ-зависимого снижения артериального давления. Таким образом, донорство NO является основой как сосудистого действия, так и клинического применения этой группы препаратов.