2) фибратов
3) статинов (+)
4) ингибиторов PCSK9
Правило +6% , или правило шести, характерно для статинов: при каждом двукратном увеличении суточной дозы в пределах терапевтического диапазона концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП, LDL-C) снижается в среднем ещё примерно на 6% по сравнению с предыдущей дозой. Это ориентировочная фармакодинамическая закономерность, а не точная формула для каждого препарата и пациента; она отражает постепенное уменьшение прироста эффекта при повышении дозы.
Статины конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу — ключевой фермент синтеза холестерина в печени. Снижение внутрипечёночного пула холестерина активирует транскрипцию рецепторов к ЛПНП, увеличивает их экспрессию на поверхности гепатоцитов и ускоряет удаление атерогенных липопротеинов из плазмы. По мере увеличения дозы подавление синтеза холестерина и рецепторный клиренс приближаются к пределу, поэтому удвоение дозировки не удваивает гиполипидемический эффект, а даёт лишь небольшое дополнительное снижение LDL-C.
Практическое значение правила состоит в выборе дальнейшей тактики при недостижении целевого уровня LDL-C. После оценки приверженности, вторичных причин дислипидемии и переносимости следует рассматривать не только дальнейшее повышение дозы до максимально переносимой, но и добавление препарата с иным механизмом действия. Для секвестрантов желчных кислот, фибратов и ингибиторов PCSK9 подобная универсальная закономерность не является характерной.
| Класс препаратов | Основной липидный эффект | Механизм | Характер дозозависимости |
|---|---|---|---|
| Статины | Снижение LDL-C обычно на 30–60% в зависимости от препарата и дозы | Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, увеличение числа печёночных рецепторов к ЛПНП | При каждом удвоении дозы — в среднем около 6% дополнительного снижения LDL-C; эффект постепенно выходит на плато |
| Секвестранты желчных кислот | Умеренное снижение LDL-C; возможны повышение триглицеридов и вариабельный ответ | Связывание желчных кислот в кишечнике и усиление их синтеза из холестерина в печени | Нет универсального правила +6% ; эффект зависит от дозы, переносимости и приверженности |
| Фибраты | Преимущественно снижение триглицеридов на 30–50%, умеренное повышение HDL-C | Активация PPAR-α с усилением липолиза и катаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами | Изменение LDL-C непостоянно и зависит от исходного уровня триглицеридов; правило шести не применяется |
| Ингибиторы PCSK9 | Снижение LDL-C примерно на 50–60% при добавлении к статину | Блокада PCSK9 препятствует деградации рецепторов к ЛПНП и увеличивает их рециклирование | Эффект определяется режимом введения и механизмом препарата, а не последовательным удвоением дозы |
| Эзетимиб | Дополнительное снижение LDL-C примерно на 15–25% | Ингибирование белка NPC1L1 и уменьшение всасывания холестерина в тонком кишечнике | Стандартная доза обычно фиксирована; увеличение дозы не воспроизводит закономерность статинов |
| Инклисиран | Снижение LDL-C примерно на 45–55% при длительной терапии | Малая интерферирующая РНК подавляет синтез PCSK9 в гепатоцитах | Применяется по фиксированной схеме с редкими введениями; правило удвоения дозы неприменимо |
Следовательно, правило +6% отражает характерное для статинов убывание прироста эффекта при последовательном удвоении дозы. Оно помогает объяснить, почему добавление эзетимиба или ингибитора PCSK9 нередко эффективнее, чем многократное повышение дозировки одного статина. Окончательная схема лечения определяется сердечно-сосудистым риском, целевым уровнем LDL-C, максимально переносимой дозой и безопасностью терапии. При клиническом применении правило следует использовать как ориентир, а не как замену контролю липидного профиля и оценке ответа конкретного пациента.