2) длинном плече Х-хромосомы
3) коротком плече Х-хромосомы
4) хромосоме 22
Ген фактора Виллебранда (VWF) расположен на коротком плече 12-й хромосомы, в участке 12p13.31. Это крупный ген, кодирующий фактор Виллебранда — мультимерный гликопротеин, синтезируемый преимущественно эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Локализация VWF не связана с половой хромосомой X и не соответствует хромосоме 22.
Фактор Виллебранда обеспечивает адгезию тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену через рецептор GPIb и участвует в формировании первичной тромбоцитарной пробки. Кроме того, он связывает и стабилизирует фактор свертывания VIII, защищая его от преждевременного протеолиза в плазме. Патогенные варианты VWF лежат в основе болезни Виллебранда — наиболее распространенной наследственной коагулопатии, проявляющейся слизисто-кожными кровотечениями, меноррагиями и повышенной кровоточивостью после вмешательств.
Болезнь Виллебранда наследуется преимущественно аутосомно-доминантно при типах 1 и большинстве вариантов типа 2, тогда как тип 3 и некоторые варианты типа 2 имеют аутосомно-рецессивное наследование. Для диагностики оценивают активность и антиген фактора Виллебранда, активность фактора VIII, способность фактора Виллебранда связывать тромбоциты или коллаген, а также мультимерный состав. Таким образом, генетическая и функциональная характеристика подтверждает правильность указания локуса 12p13.31.
| Тип болезни Виллебранда | Основной дефект | Лабораторные особенности | Типичное наследование |
|---|---|---|---|
| Тип 1 | Частичный количественный дефицит фактора Виллебранда | Снижение антигена и активности фактора Виллебранда примерно пропорционально; мультимерный состав обычно сохранен | Аутосомно-доминантное |
| Тип 2A | Качественный дефект с утратой высокомолекулярных мультимеров | Активность фактора Виллебранда снижена сильнее, чем его антиген; нарушена ристоцетин-индуцированная агглютинация | Чаще аутосомно-доминантное |
| Тип 2B | Повышенное сродство фактора Виллебранда к рецептору GPIb тромбоцитов | Усиленная агглютинация при низких концентрациях ристоцетина; возможны тромбоцитопения и дефицит крупных мультимеров | Аутосомно-доминантное |
| Тип 2M | Нарушение взаимодействия с тромбоцитами или коллагеном без существенной утраты крупных мультимеров | Активность фактора Виллебранда снижена непропорционально антигену; мультимерный профиль относительно сохранен | Чаще аутосомно-доминантное |
| Тип 2N | Нарушение связывания фактора Виллебранда с фактором VIII | Снижен фактор VIII при относительно сохранных показателях фактора Виллебранда; возможна имитация гемофилии A | Аутосомно-рецессивное |
| Тип 3 | Практически полный количественный дефицит фактора Виллебранда | Фактор Виллебранда не определяется или резко снижен; фактор VIII также значительно снижен, кровоточивость тяжелая | Аутосомно-рецессивное |
| Приобретенный синдром Виллебранда | Вторичное снижение или ускоренное удаление фактора Виллебранда без первичной мутации VWF | Возникает при лимфопролиферативных, миелопролиферативных заболеваниях, пороках сердца и других состояниях; семейный анамнез обычно отсутствует | Не наследуется |
Показатели фактора Виллебранда могут физиологически повышаться при воспалении, беременности, стрессе и под влиянием эстрогенов, поэтому отрицательный результат желательно подтверждать повторным исследованием. На концентрацию также влияет система ABO: у лиц с группой крови O уровень фактора Виллебранда в среднем ниже. Генетическое исследование особенно полезно при тяжелом или атипичном течении, подозрении на редкие подтипы и необходимости семейного обследования. Лечение зависит от типа заболевания и может включать десмопрессин, концентраты фактора Виллебранда с фактором VIII и антифибринолитические средства.