2) нормальное или повышенное количество В-лимфоцитов при отсутствии антигенспецифичных IgG-антител (+)
3) отсутствие экспрессии ?с-протеина на поверхности лимфоцитов при повышенном уровне альфа-фетопротеина
4) снижение уровня сывороточного IgA более чем на два стандартных отклонения (SD) от возрастной нормы
Х-сцепленный синдром гипериммуноглобулинемии M чаще всего обусловлен патогенными вариантами гена CD40LG, кодирующего лиганд CD40 (CD154) на активированных CD4+ T-лимфоцитах. Нарушение взаимодействия CD40L с молекулой CD40 на B-лимфоцитах блокирует формирование полноценных герминативных центров и переключение классов иммуноглобулинов с IgM на IgG, IgA и IgE. Поэтому общее количество B-лимфоцитов обычно остается нормальным или повышенным, однако содержание переключенных B-клеток памяти резко снижено.
Лабораторно выявляются нормальная или повышенная концентрация IgM, выраженное снижение IgG, IgA и IgE, а также недостаточная выработка специфических IgG после вакцинации или перенесенной инфекции. Отсутствие антигенспецифических IgG при сохраненном количестве B-клеток непосредственно отражает функциональный дефект их созревания, а не отсутствие самих клеток. Для подтверждения диагноза исследуют экспрессию CD40L на активированных T-лимфоцитах методом проточной цитометрии и проводят молекулярно-генетическое исследование CD40LG.
| Состояние | Количество B-лимфоцитов | Профиль иммуноглобулинов | Ключевой диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Х-сцепленный гипер-IgM-синдром, дефицит CD40L | Нормальное или повышенное | IgM нормальный или повышенный; IgG, IgA и IgE снижены | Отсутствие или снижение CD40L на активированных CD4+ T-клетках, дефект CD40LG |
| Аутосомно-рецессивный дефицит CD40 | Обычно нормальное | Профиль гипер-IgM | Отсутствие CD40 на B-клетках; клинически напоминает дефицит CD40L |
| Дефицит AID, ген AICDA | Нормальное | IgM повышен, IgG и IgA снижены | CD40–CD40L-сигнал сохранен; характерна выраженная лимфоидная гиперплазия |
| Х-сцепленная агаммаглобулинемия | Резко снижено или отсутствует | Снижены практически все классы иммуноглобулинов | Блок созревания B-клеток, патогенный вариант гена BTK |
| Общая вариабельная иммунная недостаточность | Чаще нормальное | IgG снижен в сочетании со снижением IgA и/или IgM | Плохой поствакцинальный ответ, обычно более поздняя манифестация |
| Селективный дефицит IgA | Нормальное | Изолированное снижение IgA при нормальных IgG и IgM | Нет характерного гипер-IgM-профиля; специфические IgG обычно вырабатываются |
Дефицит CD40L нарушает не только гуморальный иммунитет, но и активацию макрофагов, поэтому заболевание относится к комбинированным иммунодефицитам. Помимо рецидивирующих бактериальных инфекций, характерны пневмоцистная пневмония, криптоспоридиоз, хроническая диарея и нейтропения. Заместительная терапия иммуноглобулинами уменьшает частоту инфекций, но не устраняет генетический дефект. Радикальным методом лечения для подходящих пациентов является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.