2) амоксициллин
3) эритромицин (+)
4) ампициллин
Эритромицин относится к антибиотикам, способным вызывать лекарственное поражение печени по типу холестатического или смешанного гепатита. Наиболее характерна такая реакция для эритромицина эстолата. Патогенез имеет идиосинкразический характер и связывается с иммунно-аллергическим повреждением печени и нарушением канальцевой экскреции желчных кислот; реакция обычно не зависит от дозы.
Холестатическое поражение чаще развивается через 1–3 недели после начала терапии и проявляется кожным зудом, желтухой, потемнением мочи, обесцвечиванием кала, иногда лихорадкой, сыпью и эозинофилией. В биохимическом анализе крови преобладает повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, увеличивается преимущественно конъюгированная фракция билирубина. Для классификации типа поражения используют коэффициент R: R = (АЛТ/ВГН) ÷ (ЩФ/ВГН); значение менее 2 соответствует холестатическому типу.
Диагноз устанавливают с учетом временной связи с приемом препарата, клинических и лабораторных признаков, улучшения после отмены антибиотика и исключения механической обструкции желчных путей с помощью ультразвукового исследования, при необходимости — магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. Гентамицин значительно чаще вызывает нефро- и ототоксичность, а для амоксициллина и ампициллина лекарственное поражение печени менее характерно; выраженный холестаз классически ассоциирован прежде всего с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой. Основой лечения является немедленная отмена причинного препарата и симптоматическая терапия.
| Признак | Характеристика | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип реакции | Идиосинкразическое холестатическое или смешанное лекарственное поражение печени | Не является обычным фармакологическим эффектом и может возникать при стандартных дозах |
| Связь с препаратом | Чаще описана для эритромицина эстолата; латентный период обычно составляет 1–3 недели | Важна оценка временной последовательности приема и появления симптомов |
| Клинические проявления | Зуд, желтуха, темная моча, светлый кал, дискомфорт или боль в правом подреберье | Указывает на нарушение образования или оттока желчи; возможны лихорадка, сыпь, эозинофилия |
| Биохимический профиль | Преимущественное повышение ЩФ и ГГТ, гипербилирубинемия с преобладанием прямой фракции | Отличает холестатический тип от преимущественно цитолитического поражения |
| Коэффициент R | R < 2 — холестатический тип; R = 2–5 — смешанный; R > 5 — гепатоцеллюлярный | Позволяет объективно классифицировать лекарственное поражение печени |
| Исключение механической желтухи | Ультразвуковое исследование оценивает расширение желчных протоков и наличие конкрементов; при сомнениях применяют МР-холангиографию | Отсутствие внепеченочной обструкции поддерживает диагноз внутрипеченочного лекарственного холестаза |
| Сравнение с другими препаратами | Гентамицин типично вызывает нефро- и ототоксичность; амоксициллин и ампициллин редко вызывают лекарственное поражение печени | Холестатический гепатит является более характерным нежелательным эффектом эритромицина |
При подозрении на лекарственный холестаз эритромицин отменяют без повторного назначения, поскольку повторная экспозиция может вызвать более тяжелую реакцию. Необходимо контролировать билирубин, активность ЩФ, ГГТ, АЛТ, АСТ и показатели коагуляции. При нарастании желтухи, удлинении протромбинового времени, энцефалопатии или выраженном зуде требуется консультация специалиста и госпитализация. После отмены препарата состояние обычно улучшается, однако холестаз может сохраняться несколько недель или месяцев.