2) приём барбитуратов
3) курение
4) пожилой возраст (+)
Пожилой возраст ассоциирован со снижением метаболического клиренса многих лекарственных средств. Основными причинами являются уменьшение массы функционально активной печёночной ткани и печёночного кровотока, а также снижение физиологического резерва печени. Наиболее заметно замедляются окислительные реакции I фазы, осуществляемые изоферментами цитохрома P450, тогда как реакции конъюгации II фазы обычно сохраняются лучше.
При уменьшении клиренса увеличиваются площадь под фармакокинетической кривой и период полувыведения препарата, что способствует его накоплению при повторном приёме. Клинически это повышает вероятность дозозависимых нежелательных реакций, особенно при применении лекарств с узким терапевтическим диапазоном, седативных средств, антикоагулянтов и препаратов, активно метаболизирующихся в печени. Выраженность изменений определяется не только паспортным возрастом, но и функцией печени и почек, сопутствующими заболеваниями, полипрагмазией и индивидуальной активностью ферментов.
Зверобой, барбитураты и табачный дым, напротив, преимущественно индуцируют лекарственный метаболизм. Зверобой повышает активность CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина, фенобарбитал и другие барбитураты индуцируют ряд изоферментов CYP, а полициклические ароматические углеводороды табачного дыма активируют прежде всего CYP1A2. Результатом обычно становится ускорение элиминации соответствующих субстратов и снижение их плазменной концентрации, а не замедление метаболизма.
| Фактор | Основной механизм | Ожидаемое влияние на лекарственные средства |
|---|---|---|
| Пожилой возраст | Снижение массы печени, печёночного кровотока и метаболической ёмкости реакций I фазы | Уменьшение клиренса, увеличение периода полувыведения и риска кумуляции |
| Снижение печёночного кровотока | Ограничение доставки препарата к гепатоцитам | Особенно выраженное замедление элиминации препаратов с высоким коэффициентом печёночной экстракции |
| Приём зверобоя | Активация рецептора PXR с индукцией CYP3A4 и P-гликопротеина | Ускорение метаболизма и снижение экспозиции многих лекарств |
| Приём барбитуратов | Индукция синтеза микросомальных ферментов печени, включая изоферменты CYP | Ускорение биотрансформации препаратов-субстратов и возможное ослабление их эффекта |
| Курение | Индукция CYP1A2 компонентами табачного дыма; эффект обусловлен преимущественно продуктами горения, а не никотином | Повышение клиренса, например, некоторых антипсихотиков, теофиллина и кофеина |
| Прекращение курения | Постепенное исчезновение индукции CYP1A2 | Возможное повышение концентрации препаратов-субстратов и необходимость пересмотра дозы |
| Полипрагмазия у пожилых | Сочетание сниженного клиренса с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями | Дополнительное увеличение риска токсичности и нежелательных реакций |
При назначении терапии пожилым пациентам дозирование должно быть индивидуализировано с учётом расчётной функции почек, состояния печени и потенциальных лекарственных взаимодействий. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном целесообразны контроль клинического эффекта, лабораторных показателей и, при наличии возможности, терапевтический лекарственный мониторинг. Начальную и поддерживающую дозы снижают не автоматически для всех препаратов, а в зависимости от их пути элиминации и состояния конкретного пациента. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении нескольких средств, способных вызывать седацию, гипотензию, кровотечения или нарушения ритма.