2) скорость распределения
3) почечный и печёночный клиренс (+)
4) связь с белком
Период полувыведения (t1/2) — это время, необходимое для снижения концентрации препарата в плазме на 50%. Для большинства лекарственных средств при кинетике первого порядка он определяется уравнением t1/2 = 0,693 × Vd / CL, где Vd — кажущийся объём распределения, а CL — общий клиренс. Поэтому почечный и печёночный клиренс непосредственно влияют на скорость элиминации: снижение клиренса замедляет удаление препарата и удлиняет период полувыведения, а его повышение сокращает этот показатель.
Почечный клиренс складывается преимущественно из клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции и реабсорбции; печёночный — из метаболизма и экскреции с жёлчью. При почечной или печёночной недостаточности, а также при лекарственных взаимодействиях, изменяющих активность ферментов и транспортных систем, клиренс может существенно уменьшаться. Это повышает риск кумуляции и токсичности, поэтому при необходимости корректируют дозу или интервал между введениями.
Биодоступность характеризует долю дозы, достигшую системного кровотока, и обычно влияет на величину экспозиции, но не определяет период полувыведения после внутривенного введения. Связывание с белками плазмы и объём распределения способны косвенно изменять t1/2, поскольку входят в его расчёт, однако правильным прямым фактором в представленном вопросе является клиренс. Скорость распределения преимущественно определяет раннюю фазу снижения концентрации, особенно при многокамерной фармакокинетической модели.
| Фактор | Основной механизм | Влияние на период полувыведения |
|---|---|---|
| Почечный клиренс | Фильтрация, канальцевая секреция и реабсорбция препарата | Снижение при почечной недостаточности обычно удлиняет t1/2 |
| Печёночный клиренс | Метаболизм с участием ферментов и билиарная экскреция | Уменьшение метаболической способности печени повышает t1/2 |
| Общий клиренс | Сумма почечного, печёночного и других путей элиминации | Чем ниже CL при стабильном Vd, тем продолжительнее полувыведение |
| Объём распределения | Степень перехода препарата из плазмы в ткани | Увеличение Vd удлиняет t1/2 при неизменном клиренсе |
| Биодоступность | Доля дозы, поступающая в системный кровоток | В основном изменяет экспозицию и концентрацию, но не саму скорость элиминации |
| Связывание с белками | Обратимое связывание с альбумином и α1-кислым гликопротеином | Может косвенно изменить Vd и клиренс, но не является главным самостоятельным показателем |
| Скорость распределения | Переход препарата между центральным и периферическим компартментами | Влияет преимущественно на распределительную, а не на терминальную фазу элиминации |
Оценка периода полувыведения необходима для выбора режима дозирования и расчёта времени достижения равновесной концентрации. При многократном введении стабильная концентрация обычно формируется примерно за 4–5 периодов полувыведения. У пациентов с нарушением функции почек или печени этот срок увеличивается, что требует терапевтического лекарственного мониторинга для препаратов с узким терапевтическим диапазоном.