2) ангиотензин превращающий фермент (+)
3) тиопуриметилтрансферазу
4) гликопротеин-р
Фармакодинамика описывает влияние лекарственного средства на организм и зависит, в частности, от генетических особенностей его молекулярной мишени. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, ACE) участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II и в деградации брадикинина. Поэтому полиморфизм гена ACE, наиболее известный как I/D-полиморфизм с инсерцией или делецией Alu-повтора, способен изменять уровень активности фермента и выраженность ответа на ингибиторы АПФ.
При наличии D-аллеля в среднем отмечается более высокая активность АПФ, что может сопровождаться большей активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. На фоне терапии ингибитором АПФ это влияет на степень подавления образования ангиотензина II, вазодилатацию, снижение альдостерон-зависимой задержки натрия и уменьшение артериального давления. Одновременно усиление накопления брадикинина объясняет возможное развитие сухого кашля и ангионевротического отёка — классовых фармакодинамических эффектов ингибиторов АПФ.
Полиморфизмы генов транспортеров органических катионов и P-гликопротеина преимущественно изменяют фармакокинетику: всасывание, распределение, клеточный транспорт и выведение лекарств. Варианты TPMT определяют скорость метаболизма тиопуринов и риск токсичности, прежде всего миелосупрессии, однако относятся главным образом к фармакокинетической фармакогенетике. Таким образом, среди перечисленных детерминант именно ген ACE кодирует белок, непосредственно являющийся мишенью лекарственного воздействия.
| Ген или белок | Основная функция | Преимущественный фармакогенетический механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| ACE, ангиотензинпревращающий фермент | Образование ангиотензина II, распад брадикинина | Изменение активности лекарственной мишени | Вариабельность ответа на ингибиторы АПФ и риск кашля/ангиоотёка |
| AGTR1, рецептор ангиотензина II 1-го типа | Передача прессорного и альдостероногенного сигнала ангиотензина II | Изменение чувствительности рецепторной мишени | Потенциальное влияние на эффект блокаторов рецепторов ангиотензина II |
| SLC22A1/SLC22A2, OCT1/OCT2 | Перенос органических катионов через клеточные мембраны | Изменение транспорта и клиренса лекарств | Изменение концентрации препарата; преимущественно фармакокинетический эффект |
| ABCB1, P-гликопротеин | АТФ-зависимый эффлюкс лекарственных веществ из клеток | Изменение биодоступности, тканевого проникновения и выведения | Вариабельность экспозиции субстратов P-гликопротеина |
| TPMT, тиопурин-S-метилтрансфераза | Метаболизм тиопуринов | Изменение образования активных и токсичных метаболитов | Высокий риск миелосупрессии при низкой активности фермента; требуется снижение дозы или выбор альтернативы |
| DPYD, дигидропиримидиндегидрогеназа | Катаболизм фторпиримидинов | Изменение метаболического клиренса | Риск тяжёлой токсичности 5-фторурацила и капецитабина при сниженной активности |
Полиморфизм ACE следует рассматривать как фактор вариабельности фармакодинамического ответа, а не как самостоятельный критерий назначения или отмены терапии. В рутинной практике дозу ингибитора АПФ подбирают по артериальному давлению, функции почек, уровню калия и переносимости. Генотипирование ACE не заменяет клинический мониторинг и пока не имеет достаточной доказательной базы для универсальной персонализации лечения. Наибольшую практическую ценность имеют оценка противопоказаний и контроль креатинина, скорости клубочковой фильтрации и калия после начала терапии.