2) поражения почек
3) полиневритов
4) поражения печени (+)
Изониазид метаболизируется преимущественно путем ацетилирования с участием фермента N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), активность которого определяется генетическим полиморфизмом. В зависимости от генотипа выделяют медленных, промежуточных и быстрых ацетиляторов. У медленных ацетиляторов повышается экспозиция изониазида и его токсичных метаболитов, включая гидразин, что способствует окислительному стрессу, митохондриальной дисфункции и повреждению гепатоцитов.
Фармакогенетическое определение вариантов гена NAT2 позволяет индивидуализировать суточную дозу препарата: уменьшить ее у пациентов с замедленным метаболизмом и при необходимости повысить у быстрых ацетиляторов, у которых стандартная доза может не обеспечивать достаточной концентрации. Такой подход снижает вероятность лекарственно-индуцированного поражения печени без существенного уменьшения противотуберкулезной эффективности. Дополнительное значение для риска гепатотоксичности могут иметь полиморфизмы CYP2E1 и генов системы глутатион-S-трансфераз, однако наиболее изученным клиническим маркером остается NAT2.
| Фармакогенетический или клинический фактор | Фармакокинетическое значение | Клиническое следствие |
|---|---|---|
| Медленный ацетилятор NAT2 | Сниженный клиренс и повышенная экспозиция изониазида | Повышенный риск гепатотоксичности; целесообразно снижение дозы |
| Промежуточный ацетилятор NAT2 | Умеренная скорость метаболизма | Обычно достаточна стандартная или умеренно скорректированная доза |
| Быстрый ацетилятор NAT2 | Ускоренное выведение и снижение концентрации препарата | Риск недостаточной эффективности и формирования лекарственной устойчивости |
| Лекарственно-индуцированное поражение печени | Повреждение гепатоцитов изониазидом и реактивными метаболитами | Повышение АЛТ и АСТ, слабость, тошнота, анорексия, желтуха |
| Полиневропатия | Нарушение обмена пиридоксина и синтеза нейромедиаторов | Профилактика пиридоксином, особенно у пациентов из групп риска |
| Фармакогенетическое дозирование | Выбор дозы с учетом активности NAT2 | Уменьшение токсичности при сохранении терапевтической концентрации |
Во время лечения необходимо контролировать клинические симптомы поражения печени и активность аминотрансфераз, особенно у пациентов с заболеваниями печени, злоупотреблением алкоголем, пожилым возрастом или одновременным приемом других гепатотоксичных средств. Генотипирование не отменяет лабораторного мониторинга, а дополняет его, позволяя заранее выявить повышенную индивидуальную чувствительность к препарату. Профилактика полиневропатии проводится пиридоксином и представляет собой отдельное направление безопасного применения изониазида. Таким образом, основным преимуществом дозирования по генотипу NAT2 является снижение риска лекарственного поражения печени.