2) рифамицины
3) макролиды
4) фторхинолоны
Пенициллины, как представители β-лактамных антибиотиков, не оказывают клинически значимого влияния на метаболизм теофиллина. Теофиллин преимущественно биотрансформируется в печени с участием изофермента CYP1A2, а также CYP3A4 и CYP2E1; пенициллины не ингибируют и не индуцируют эти ферментные системы в степени, способной существенно изменить его клиренс. Поэтому при сочетанном применении обычно не требуется коррекция дозы теофиллина только из-за назначения пенициллина.
Другие перечисленные группы могут изменять концентрацию теофиллина посредством фармакокинетического взаимодействия. Макролиды эритромицин и кларитромицин ингибируют CYP3A4 и способны повышать экспозицию теофиллина, тогда как азитромицин оказывает значительно меньшее влияние. Фторхинолоны, особенно ципрофлоксацин и эноксацин, ингибируют CYP1A2; рифамицины, прежде всего рифампицин, индуцируют печёночные ферменты и ускоряют элиминацию теофиллина, снижая его концентрацию.
| Группа или препарат | Основной механизм взаимодействия | Изменение концентрации теофиллина | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Пенициллины | Не ингибируют и не индуцируют значимо CYP1A2, CYP3A4 и CYP2E1 | Обычно не изменяется клинически значимо | Специальная коррекция дозы теофиллина из-за взаимодействия, как правило, не требуется |
| Рифампицин и другие индукторы ферментов | Индукция CYP1A2, CYP3A4 и ряда транспортных систем, ускорение метаболизма | Снижается | Возможна утрата бронходилатирующего эффекта; при отмене рифампицина ранее увеличенная доза теофиллина может стать токсичной |
| Эритромицин, кларитромицин | Ингибирование печёночного метаболизма, преимущественно CYP3A4 | Повышается | Возрастает риск тошноты, рвоты, тремора, тахикардии, бессонницы и аритмий |
| Азитромицин | Минимальное влияние на CYP-систему по сравнению с эритромицином и кларитромицином | Обычно существенно не изменяется | Риск взаимодействия ниже, но клиническое наблюдение сохраняется при наличии факторов риска |
| Ципрофлоксацин, эноксацин | Ингибирование CYP1A2 — ключевого пути биотрансформации теофиллина | Повышается, иногда значительно | Желателен контроль симптомов токсичности и концентрации теофиллина; совместного применения по возможности избегают |
| Левофлоксацин, моксифлоксацин | Слабое или минимальное влияние на метаболизм теофиллина в сравнении с ципрофлоксацином | Обычно незначительно изменяется | Риск ниже, однако он зависит от дозы, сопутствующих заболеваний и индивидуального клиренса |
| Признаки токсичности теофиллина | Избыточная концентрация и стимуляция центральной нервной системы и миокарда | Не является критерием взаимодействия, но отражает его клиническое последствие | Тошнота, рвота, тремор, возбуждение, тахикардия, наджелудочковые или желудочковые аритмии, судороги |
Теофиллин обладает узким терапевтическим диапазоном, поэтому выраженное изменение его клиренса может быстро привести к неэффективности или токсичности лечения. При необходимости сочетания с антибиотиком учитывают не только класс препарата, но и конкретное действующее вещество, поскольку взаимодействие внутри одной группы неоднородно. Концентрацию теофиллина целесообразно контролировать при появлении симптомов интоксикации, изменении дозы, добавлении ингибитора или индуктора ферментов, а также у пациентов с печёночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, лихорадкой или изменением привычки курения.