2) 75
3) 25
4) 50 (+)
Медленные ацетиляторы имеют сниженную активность фермента N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), участвующего в биотрансформации ряда лекарственных средств путем N-ацетилирования. Для популяций европейского происхождения, включая русских, доля лиц с медленным фенотипом обычно составляет около 50% (в разных исследованиях возможны колебания). Поэтому правильным является вариант, соответствующий 50%.
Фенотип формируется преимущественно при наличии двух аллелей NAT2 со сниженной функциональной активностью, наиболее часто вариантов NAT2*5, NAT2*6 и NAT2*7. У таких пациентов замедляется элиминация изониазида, гидралазина, прокаинамида, сульфаниламидов и некоторых других препаратов, вследствие чего повышается риск дозозависимых нежелательных реакций. Для изониазида особенно важны гепатотоксичность и периферическая нейропатия; при применении гидралазина возрастает вероятность лекарственно-индуцированного волчаночноподобного синдрома.
Определение типа ацетилирования возможно генотипированием NAT2 либо фенотипированием по скорости метаболизма маркерных веществ, например кофеина. В клинической практике результат необходимо интерпретировать вместе с возрастом, функцией печени и почек, лекарственными взаимодействиями и фактическим мониторингом безопасности, поскольку генетически обусловленный фенотип не всегда полностью предсказывает концентрацию препарата.
| Признак | Медленный ацетилятор | Быстрый или промежуточный ацетилятор |
|---|---|---|
| Активность NAT2 | Снижена; характерно наличие двух аллелей с низкой активностью | Сохранена или повышена; присутствует хотя бы один функционально активный аллель |
| Частота у русских | Около 50%, с межпопуляционными и методическими вариациями | Около 50% в совокупности, включая промежуточный и быстрый фенотипы |
| Скорость метаболизма изониазида | Замедленная, с большей экспозицией препарата | Более высокая, с меньшей экспозицией при стандартной дозе |
| Основные лекарственные субстраты | Изониазид, гидралазин, прокаинамид, отдельные сульфаниламиды | Те же препараты, но обычно с более быстрым ацетилированием |
| Типичные клинические риски | Гепатотоксичность и нейропатия при терапии изониазидом; волчаночноподобный синдром при гидралазине | При некоторых схемах возможно недостаточное воздействие препарата из-за ускоренной элиминации |
| Подтверждение фенотипа | Генотипирование NAT2 или фармакокинетическое фенотипирование | Генотипирование NAT2, фенотипирование и оценка клинического ответа |
| Принцип ведения | Контроль трансаминаз и неврологических симптомов, коррекция факторов риска и терапии по показаниям | Контроль эффективности лечения и исключение недостаточной экспозиции при клинической неэффективности |
Медленный ацетилятор — фармакогенетический фенотип, а не самостоятельный диагноз. Наиболее значим он при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном или выраженной дозозависимой токсичностью. При лечении изониазидом профилактическое назначение пиридоксина и регулярный контроль симптомов нейропатии особенно важны у пациентов из группы повышенного риска. Рутинное изменение дозы только на основании предполагаемого фенотипа требует осторожности и должно учитывать клиническую ситуацию и лабораторный мониторинг.