2) циметидин (+)
3) ранитидин
4) эзомепразол
Циметидин обладает наиболее выраженной способностью подавлять микросомальное окисление лекарственных веществ среди перечисленных препаратов. Его имидазольная группа взаимодействует с железом гема в активном центре цитохромов P-450, вызывая преимущественно обратимое ингибирование ряда изоферментов, включая CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. В результате замедляются реакции I фазы биотрансформации — гидроксилирование, деалкилирование и другие окислительные процессы.
Снижение метаболического клиренса увеличивает концентрацию, площадь под фармакокинетической кривой и период полувыведения совместно назначенных препаратов. Клинически значимые взаимодействия возможны с варфарином, фенитоином, теофиллином, диазепамом, лидокаином, пропранололом и некоторыми трициклическими антидепрессантами, что повышает риск кровотечений, нейротоксичности, аритмий, выраженной седации и других дозозависимых реакций. Официальная информация о препарате указывает на замедление элиминации и повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств.
| Препарат или критерий | Влияние на систему CYP450 | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Циметидин | Выраженное и относительно широкое ингибирование нескольких изоферментов вследствие связывания с гемовым железом | Высокий потенциал фармакокинетических взаимодействий; может потребоваться коррекция доз и мониторинг концентраций |
| Ранитидин | Связывается с цитохромами значительно слабее; в терапевтических дозах ингибирующее действие обычно невелико | Риск CYP-опосредованных взаимодействий существенно ниже, чем у циметидина |
| Фамотидин | Не оказывает значимого общего влияния на печёночную микросомальную систему CYP450 | Предпочтительнее при полипрагмазии и высоком риске метаболических взаимодействий |
| Эзомепразол | Преимущественно ингибирует CYP2C19; действие более избирательное, чем у циметидина | Важны взаимодействия с субстратами CYP2C19, особенно снижение образования активного метаболита клопидогрела |
| Признак ингибирования метаболизма | Снижение печёночного клиренса и увеличение периода полувыведения препарата-субстрата | Нарастание концентрации и усиление либо удлинение фармакологического эффекта |
| Тактика клинического фармаколога | Оценка изофермента, терапевтического диапазона и альтернативных путей элиминации | Выбор менее взаимодействующего средства, контроль МНО, ЭКГ, концентрации препарата или клинических признаков токсичности |
Особое значение ингибирование CYP450 имеет для лекарств с узким терапевтическим диапазоном, у которых небольшое повышение экспозиции способно вызвать тяжёлые нежелательные реакции. Риск возрастает при заболеваниях печени, пожилом возрасте и одновременном применении нескольких субстратов одного изофермента. Циметидин поэтому рассматривается не только как антисекреторное средство, но и как важный источник потенциальных фармакокинетических взаимодействий. При необходимости терапии блокатором H2-рецепторов обычно предпочтителен препарат с меньшим влиянием на микросомальные ферменты.