2) ототоксичности
3) гепатотоксичности (+)
4) нефротоксичности
Парацетамол в основном метаболизируется в печени путем глюкуронирования и сульфатирования. Небольшая его часть окисляется изоферментом CYP2E1 с образованием высокореактивного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI), который в норме обезвреживается путем конъюгации с глутатионом. При хроническом употреблении алкоголя CYP2E1 индуцируется, а запасы глутатиона могут снижаться вследствие недостаточного питания и истощения, поэтому возрастает вероятность накопления NAPQI и развития центролобулярного некроза печени.
Основное токсическое поражение при таком сочетании относится к печени: возможны выраженное повышение активности АЛТ и АСТ, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, желтуха, гипокоагуляция и в тяжелых случаях острая печеночная недостаточность. Наибольший риск возникает при передозировке парацетамола, хроническом употреблении алкоголя, повторном приеме препарата, голодании или сопутствующем заболевании печени. Острый прием этанола может временно конкурировать с парацетамолом за CYP2E1, однако это не делает сочетание безопасным и не устраняет риск токсического поражения печени.
| Фактор или признак | Механизм и клиническое значение |
|---|---|
| Обычная биотрансформация парацетамола | Преимущественно глюкуронирование и сульфатирование; небольшая доля превращается в NAPQI. |
| Хроническое употребление алкоголя | Индукция CYP2E1 повышает образование NAPQI при последующем метаболизме парацетамола. |
| Голодание, истощение, алкогольная болезнь печени | Снижение запасов глутатиона ограничивает обезвреживание NAPQI и повышает уязвимость гепатоцитов. |
| Типичный лабораторный профиль | Резкое повышение АЛТ и АСТ, при тяжелом поражении — увеличение МНО, билирубина, лактата и возможная гипогликемия. |
| Подтверждение острой передозировки | Определение концентрации парацетамола в сыворотке обычно через 4 часа после приема с оценкой по номограмме Румака—Мэтью; при неизвестном времени приема ориентируются на клинику и лабораторные показатели. |
| Принцип лечения | Как можно более раннее назначение N-ацетилцистеина восстанавливает запасы глутатиона и снижает риск острой печеночной недостаточности; требуется мониторинг АЛТ, АСТ, МНО, билирубина, креатинина и глюкозы. |
При подозрении на токсическое поражение не следует ждать появления желтухи или выраженного цитолиза: антидот эффективнее при раннем применении. Терапевтические дозы парацетамола у большинства людей не вызывают повреждения печени, но у лиц с хроническим употреблением алкоголя необходимы осторожность, исключение дублирующих препаратов и соблюдение максимальной суточной дозы. Алкоголь не является способом профилактики токсичности парацетамола.