2) сульфаниламидов
3) рифампицина
4) фторхинолонов
Полиморфизм гена NAT2, кодирующего N-ацетилтрансферазу 2, изменяет скорость ацетилирования лекарственных веществ в печени. Изониазид является классическим субстратом NAT2: он превращается в ацетилизониазид, а затем — в ряд метаболитов. Поэтому генетически обусловленная активность фермента влияет на клиренс препарата, его площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время (AUC) и период полувыведения.
Выделяют медленных, промежуточных и быстрых ацетиляторов. У медленных ацетиляторов изониазид выводится медленнее, концентрация препарата и его экспозиция повышаются, что может способствовать дозозависимой токсичности, прежде всего периферической нейропатии. У быстрых ацетиляторов концентрации изониазида обычно ниже, а клиренс выше, поэтому при недостаточной экспозиции теоретически возрастает риск снижения эффективности противотуберкулёзной терапии. Фенотип ацетилирования определяется сочетанием вариантов аллелей NAT2 и может существенно различаться между популяциями.
Именно связь вариант NAT2 — скорость ацетилирования — фармакокинетика изониазида является классическим примером клинической фармакогенетики. Для рифампицина ведущую роль играют индукция ферментов CYP и транспортных систем, а для фторхинолонов — функция почек, канальцевая секреция и взаимодействия с катионами. У отдельных сульфаниламидов ацетилирование также может участвовать в метаболизме, однако для экзаменационной и клинически наиболее известной связи с полиморфизмом NAT2 используется изониазид.
| Фактор или препарат | Основной механизм | Фармакокинетическое следствие | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Изониазид | Печёночное N-ацетилирование с участием NAT2 | Изменение клиренса, AUC и периода полувыведения при разных вариантах гена | Классический пример влияния фармакогенетики на терапию |
| Медленный ацетилятор | Низкая активность NAT2 | Повышение концентрации и экспозиции изониазида | Более высокий риск накопления и периферической нейротоксичности |
| Промежуточный ацетилятор | Сниженная или промежуточная активность NAT2 | Промежуточные значения клиренса и экспозиции | Фармакокинетический профиль между быстрым и медленным фенотипами |
| Быстрый ацетилятор | Высокая активность NAT2 | Ускоренное снижение концентрации изониазида | При недостаточной дозе возможно уменьшение противотуберкулёзной экспозиции |
| Рифампицин | Индукция CYP-ферментов, UGT и транспортных белков | Изменение метаболизма многих сопутствующих препаратов | Полиморфизм NAT2 не является определяющим фактором его клиренса |
| Фторхинолоны | Преимущественно почечная элиминация; вклад метаболизма зависит от препарата | Зависимость экспозиции главным образом от функции почек и лекарственных взаимодействий | Не относятся к типичным субстратам NAT2 в фармакогенетической практике |
| Сульфаниламиды | Для отдельных представителей возможно N-ацетилирование, но значимы также почечная экскреция и связывание с белками | Влияние NAT2 неодинаково для разных препаратов класса | Не являются стандартным единым примером для данного тестового утверждения |
Генотипирование NAT2 может быть полезно при исследовании необычно высокой токсичности или недостаточной концентрации изониазида, однако не заменяет клинический мониторинг. При лечении оценивают симптомы нейропатии, активность АЛТ и АСТ, соблюдение режима терапии и факторы риска гепатотоксичности. Пиридоксин применяют для профилактики нейропатии у пациентов с повышенным риском, особенно при длительной терапии изониазидом. Коррекция дозы по одному только генотипу должна проводиться с учётом клинического ответа и, при возможности, терапевтического лекарственного мониторинга.