2) азатиоприна (+)
3) тамоксифена
4) 5-фторурацила
Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) участвует в биотрансформации азатиоприна через его активный метаболит 6-меркаптопурин. Фермент метилирует 6-меркаптопурин с образованием преимущественно неактивных метаболитов, тогда как при низкой активности TPMT увеличивается образование активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов (6-TGN). Эти соединения подавляют синтез пуринов и встраиваются в ДНК и РНК клеток, что определяет иммуносупрессивный и цитотоксический эффект препарата.
Полиморфизм гена TPMT изменяет скорость метаболизма тиопуринов и, следовательно, концентрацию активных метаболитов азатиоприна. При промежуточной или низкой активности фермента стандартные дозы могут вызвать выраженную миелотоксичность: лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, панцитопению и тяжелые инфекции. При высокой активности TPMT большая часть метаболита направляется по пути образования 6-метилмеркаптопурина, что может снижать эффективность лечения и повышать риск гепатотоксичности.
Поэтому перед началом терапии азатиоприном целесообразно определить генотип или активность TPMT; в современных рекомендациях также учитывают полиморфизм NUDT15, особенно у пациентов определенных этнических групп. Результат фармакогенетического исследования используют для выбора стартовой дозы: при промежуточном метаболизме ее уменьшают, а при низком обычно избегают стандартной терапии или применяют значительно сниженные дозы при особенно тщательном мониторинге. Независимо от генотипа необходимы регулярный общий анализ крови с подсчетом форменных элементов и контроль показателей функции печени.
| Фенотип TPMT | Типичный генетический профиль | Метаболические особенности | Клинический риск | Тактика при назначении азатиоприна |
|---|---|---|---|---|
| Нормальный метаболизатор | Две функциональные аллели, например *1/*1 | Сбалансированное образование неактивных и активных метаболитов | Обычный риск миелотоксичности при стандартной дозе | Стандартная начальная доза с плановым лабораторным контролем |
| Промежуточный метаболизатор | Одна функциональная и одна аллель с потерей функции | Сниженное метилирование 6-меркаптопурина, повышение уровня 6-TGN | Повышенный риск дозозависимой лейкопении и панцитопении | Начальную дозу обычно снижают; дальнейшая титрация проводится по клиническому и лабораторному ответу |
| Медленный метаболизатор | Две аллели с существенно сниженной или отсутствующей активностью | Выраженное накопление активных тиогуаниновых нуклеотидов | Высокий риск ранней, тяжелой и потенциально жизнеугрожающей миелосупрессии | Предпочтительно выбрать альтернативную терапию; при отсутствии альтернативы применяют существенно уменьшенную дозу под строгим наблюдением |
| Высокая активность TPMT | Определяется преимущественно фенотипированием; не всегда отражается стандартной генотипической панелью | Усиленное образование 6-метилмеркаптопурина и относительно низкий уровень 6-TGN | Недостаточная эффективность, возможна гепатотоксичность | Не следует автоматически повышать дозу; необходимы оценка приверженности, лекарственных взаимодействий и мониторинг метаболитов |
| Лабораторная оценка | Генотипирование определяет наследственные варианты, фенотипирование — активность фермента в эритроцитах | Фенотип может искажаться гемотрансфузией и некоторыми лекарственными воздействиями | Нормальный результат TPMT не исключает токсичность, связанную с NUDT15 или другими факторами | Фармакогенетические данные дополняют, но не заменяют регулярный контроль общего анализа крови и функции печени |
Таким образом, азатиоприн является тиопуриновым препаратом, для которого вариабельность активности TPMT имеет непосредственное клиническое значение. Наиболее опасным последствием низкой активности фермента становится чрезмерное накопление 6-TGN и тяжелая миелосупрессия. При появлении лихорадки, ангины, язвенного стоматита, необычных кровотечений или выраженной слабости на фоне терапии требуется срочная оценка общего анализа крови и решение вопроса о временной отмене препарата.