2) дозу лекарственного средства в зависимости от возраста
3) минимальную дозу лекарственного средства
4) максимальную дозу лекарственного средства (+)
Генотип быстрого метаболизатора обычно указывает на повышенную активность соответствующего фермента и ускоренное превращение лекарственного средства в метаболиты. Для препарата, у которого фармакологически активна исходная молекула, это приводит к увеличению клиренса, уменьшению площади под фармакокинетической кривой концентрация–время (AUC), сокращению периода полувыведения и снижению концентрации в плазме. При назначении стандартной дозы терапевтический эффект может оказаться недостаточным, поэтому выбирают дозу, приближающуюся к максимальной разрешённой, с последующей оценкой эффективности и безопасности.
Отмеченный вариант справедлив прежде всего для активных лекарственных веществ и реализуется в пределах утверждённого терапевтического диапазона: превышение максимальной дозы недопустимо. Фармакогенетический результат следует сопоставлять с конкретным препаратом, поскольку для пролекарств ускоренная активация может, напротив, повысить концентрацию активного метаболита и риск токсичности. Окончательная коррекция дозы определяется также функцией печени и почек, лекарственными взаимодействиями, возрастом, клиническим ответом и, при возможности, данными терапевтического лекарственного мониторинга.
| Фенотип метаболизатора | Активность фермента | Воздействие на активный препарат | Общий принцип выбора дозы |
|---|---|---|---|
| Медленный | Снижена или отсутствует | Клиренс уменьшен, концентрация и экспозиция повышены | Снижение дозы либо выбор альтернативного препарата; контроль токсичности |
| Промежуточный | Умеренно снижена | Возможна умеренная аккумуляция и увеличение периода полувыведения | Стандартная или уменьшенная доза в зависимости от препарата и клинического ответа |
| Нормальный (обычный) | Ожидаемая для популяции | Экспозиция соответствует расчетной | Стандартная начальная и поддерживающая доза |
| Быстрый | Повышена | Клиренс увеличен, AUC и концентрация активного препарата снижены | Повышение дозы до верхней границы терапевтического диапазона; при необходимости — альтернативное средство |
| Ультрабыстрый | Значительно повышена | Выраженное снижение экспозиции, иногда отсутствие клинического эффекта | Максимальная стандартно допустимая доза может быть недостаточной; предпочтительна замена препарата |
| Пролекарство при быстром метаболизме | Активация ускорена | Повышается образование активного метаболита и риск нежелательных реакций | Дозу не увеличивают автоматически; рассматривают снижение дозы или альтернативу по инструкции и фармакогенетическим рекомендациям |
Фармакогенетическая коррекция направлена на достижение эффективной концентрации при минимальном риске нежелательных реакций. Генотип отражает потенциальную активность фермента, но фактический метаболизм может изменяться под влиянием ингибиторов и индукторов ферментов, воспаления и функции органов элиминации. Поэтому при недостаточном ответе необходимо исключить низкую приверженность, взаимодействия и неправильный режим приёма. Наиболее безопасна индивидуализация дозирования по клиническим рекомендациям для конкретной пары ген–лекарство с клиническим или лабораторным мониторингом.