2) тиклопидин
3) клопидогрел
4) тикагрелор (+)
Генотип CYP2C19*1/*3 соответствует фенотипу промежуточного метаболизатора: аллель *1 обладает нормальной функцией, а *3 является нефункциональным. Клопидогрел представляет собой пролекарство, для образования активного тиольного метаболита которого необходим CYP2C19. При наличии одного аллеля с утратой функции снижаются образование активного метаболита и степень подавления агрегации тромбоцитов, повышается остаточная реактивность тромбоцитов и возрастает риск ишемических осложнений, особенно при остром коронарном синдроме и после чрескожного коронарного вмешательства. Поэтому рекомендации CPIC предусматривают замену клопидогрела на ингибитор P2Y12, эффективность которого не зависит от CYP2C19.
Тикагрелор непосредственно и обратимо блокирует тромбоцитарные рецепторы P2Y12, препятствуя АДФ-индуцированной активации гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и агрегации тромбоцитов. Он не требует биоактивации CYP2C19, поэтому носительство аллеля *3 не приводит к фармакогенетически обусловленному снижению его антиагрегантного эффекта. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой тикагрелор обеспечивает двойную антитромбоцитарную терапию; перед назначением необходимо учитывать риск кровотечения, перенесённое внутричерепное кровоизлияние, выраженную печёночную недостаточность, брадикардию и возможное развитие одышки.
| Препарат или характеристика | Механизм и зависимость от CYP2C19 | Клиническое значение при CYP2C19*1/*3 |
|---|---|---|
| Фенотип пациента | Один функциональный и один нефункциональный аллель; промежуточный метаболизатор | Снижена способность активировать клопидогрел |
| Тикагрелор | Прямой обратимый ингибитор P2Y12; активация CYP2C19 не требуется | Предпочтительный вариант среди предложенных при отсутствии противопоказаний |
| Клопидогрел | Необратимый ингибитор P2Y12 в форме пролекарства; биоактивация зависит от CYP2C19 | Возможны недостаточное подавление тромбоцитов и повышенный риск тромбоза стента или повторного инфаркта |
| Тиклопидин | Тиенопиридиновый необратимый ингибитор P2Y12, требующий метаболической активации | Не является препаратом выбора из-за риска нейтропении, агранулоцитоза и тромботической тромбоцитопенической пурпуры |
| Эноксапарин | Низкомолекулярный гепарин; преимущественно ингибирует фактор Xa через антитромбин | Может применяться как антикоагулянт, но не заменяет второй антиагрегант в составе двойной терапии |
| Ацетилсалициловая кислота | Необратимо ингибирует ЦОГ-1 и образование тромбоксана A2 | Воздействует на другой путь активации тромбоцитов и комбинируется с ингибитором P2Y12 |
Фармакогенетический результат в данном случае используется для персонализации выбора антиагреганта, а не для подтверждения диагноза острого коронарного синдрома. Увеличение дозы клопидогрела не считается надёжным способом преодоления сниженной функции CYP2C19, поскольку не гарантирует предсказуемого антитромбоцитарного ответа. Альтернативой тикагрелору в соответствующей клинической ситуации может быть прасугрел, также не зависящий от CYP2C19, однако его применение ограничивают перенесённые инсульт или транзиторная ишемическая атака и другие факторы высокого риска кровотечения. Окончательный выбор и продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии определяются соотношением ишемического и геморрагического рисков.