2) активной секрецией лекарственного средства в почках
3) низкой биодоступностью (+)
4) влиянием пищи на всасывание лекарственного средства
Низкая биодоступность при приеме внутрь означает, что в системный кровоток поступает лишь часть принятой дозы в неизмененном виде. При внутривенном введении лекарственное средство сразу попадает в кровоток, поэтому его абсолютная биодоступность принимается за 100%. Пероральная биодоступность может снижаться из-за неполного всасывания в желудочно-кишечном тракте, разрушения вещества в просвете кишечника, метаболизма в энтероцитах и эффекта первого прохождения через печень.
При сопоставимой целевой концентрации системная экспозиция при приеме внутрь зависит от дозы и величины биодоступности: ориентировочно пероральная доза рассчитывается как внутривенная доза, деленная на F, где F — доля дозы, достигшая системного кровотока. Поэтому при F = 0,5 пероральная доза может быть примерно вдвое выше внутривенной, хотя точное соотношение определяется клиренсом, объемом распределения, фармакокинетикой конкретного препарата и терапевтическим диапазоном.
Связывание с альбумином преимущественно влияет на распределение и концентрацию свободной фракции, активная почечная секреция — на элиминацию, а влияние пищи является лишь одним из возможных факторов изменения всасывания. Эти процессы могут модифицировать фармакокинетику, но именно различие системной доступности является базовым объяснением различий доз для перорального и внутривенного введения.
| Фармакокинетический аспект | Прием внутрь | Внутривенное введение |
|---|---|---|
| Абсолютная биодоступность | Обычно менее 100%; зависит от полноты всасывания и пресистемного метаболизма | При болюсном или инфузионном введении принимается за 100% |
| Поступление в системный кровоток | Постепенное, после прохождения желудочно-кишечного тракта | Непосредственное, без этапа всасывания |
| Эффект первого прохождения | Возможен метаболизм в кишечнике и печени до достижения системного кровотока | Отсутствует при введении в системный кровоток |
| Соотношение доз | Для получения сопоставимой экспозиции доза часто выше и зависит от величины F | Требуется меньшая доза при полной доступности, особенно для препаратов с низкой пероральной биодоступностью |
| Влияние пищи | Может изменять скорость и степень всасывания, но не является универсальной причиной межмаршрутной разницы доз | Не влияет на поступление препарата в кровь |
| Связывание с альбумином | Влияет главным образом на свободную фракцию, распределение и элиминацию, а не непосредственно на биодоступность | Также определяет распределение и фармакологическую активность свободной фракции |
| Клиническое значение | Необходим учет вариабельности всасывания и метаболизма; возможна недостаточная концентрация при стандартной дозе | Обеспечивает предсказуемое поступление дозы и применяется при необходимости быстрого или надежного эффекта |
Низкая пероральная биодоступность особенно значима для препаратов с выраженным эффектом первого прохождения и узким терапевтическим диапазоном. Перевод с внутривенного пути на пероральный требует оценки клинического ответа, концентраций препарата при наличии терапевтического лекарственного мониторинга и функции печени. Обратный перевод может потребовать уменьшения дозы и более тщательного контроля токсичности. Простое механическое пересчитывание доз допустимо только при линейной фармакокинетике и известной величине биодоступности.