2) пролонгированные β2-адреномиметики (+)
3) М-холиноблокаторы
4) блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Полиморфизм гена ADRB2 (замена Arg16 на Gly16; rs1042713) изменяет свойства β2-адренорецептора и его способность к десенситизации — снижению чувствительности при повторной стимуляции агонистом. У носителей аллеля 16Gly при регулярном применении короткодействующих β2-адреномиметиков может быстрее уменьшаться выраженность бронходилатирующего эффекта. Поэтому в рамках данной фармакогенетической зависимости предпочтение отдают длительно действующим β2-агонистам, обеспечивающим более стабильную стимуляцию рецепторов и продолжительное расширение бронхов.
β2-адреномиметики активируют рецептор, связанный с Gs-белком, повышают активность аденилатциклазы и концентрацию цАМФ в гладкомышечных клетках бронхов; это приводит к их расслаблению и уменьшению бронхиальной обструкции. Важно, что длительно действующие препараты не должны назначаться при астме в виде монотерапии: их используют совместно с ингаляционными глюкокортикостероидами, поскольку β2-агонисты устраняют бронхоспазм, но не контролируют воспаление дыхательных путей. В современной практике один только генотип не является достаточным основанием для выбора терапии, однако в тестовой фармакогенетической модели именно пролонгированные β2-адреномиметики рассматриваются как препараты выбора.
| Класс препаратов | Основной механизм | Клиническая роль при бронхиальной астме | Особенности у носителей 16Gly |
|---|---|---|---|
| Короткодействующие β2-адреномиметики | Быстрое повышение цАМФ и расслабление бронхиальной мускулатуры | Средства скорой симптоматической помощи при бронхоспазме | При регулярном применении возможны десенситизация рецепторов и снижение продолжительности эффекта |
| Пролонгированные β2-адреномиметики | Длительная стимуляция β2-рецепторов с поддержанием бронходилатации | Поддерживающая терапия в комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом | В фармакогенетической модели обеспечивают более устойчивый бронходилатирующий эффект |
| М-холиноблокаторы | Блокада мускариновых рецепторов, преимущественно M3, и уменьшение вагус-индуцированной бронхоконстрикции | Дополнительная терапия, чаще при недостаточном контроле или непереносимости β2-агонистов | Эффект не зависит непосредственно от варианта ADRB2 |
| Антагонисты лейкотриеновых рецепторов | Блокада CysLT1-рецепторов и уменьшение лейкотриен-индуцированного отёка и спазма | Альтернативная или дополнительная противовоспалительная терапия, особенно при аспириновой астме и аллергическом рините | Не компенсируют специфическое изменение β2-адренергического ответа |
| Ингаляционные глюкокортикостероиды | Подавление воспаления, гиперреактивности бронхов и продукции медиаторов воспаления | Базисная терапия астмы; обязательный компонент схемы при назначении длительно действующего β2-агониста | Фармакогенетический вариант β2-рецептора не отменяет необходимости противовоспалительного лечения |
| Формотерол в комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом | Сочетание быстрого и длительного β2-адренергического эффекта с противовоспалительным действием | Предпочтительный вариант контролирующей и, в соответствующих режимах, симптоматической терапии | Позволяет уменьшить потребность в частом использовании короткодействующих средств |
Выбор длительно действующего β2-агониста связан с фармакодинамическим влиянием варианта ADRB2 на устойчивость рецепторного ответа. Частое использование препаратов быстрого облегчения само по себе может быть маркером недостаточного контроля астмы и повышает риск обострений. Поэтому лечение должно включать противовоспалительный компонент, оценку техники ингаляции и контроль симптомов, а генотипирование рассматривать лишь как потенциально дополнительный фактор персонализации терапии.