2) зависит от полиморфизма CYP2C9
3) большая
4) меньшая (+)
Тамоксифен является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов и в значительной степени представляет собой пролекарство: его противоопухолевый эффект обеспечивается преимущественно активными метаболитами, прежде всего эндоксифеном. Образование эндоксифена зависит от активности CYP2D6. Аллель CYP2D6*4 связан с дефектом сплайсинга и отсутствием функционального фермента, поэтому у носителей генотипа *1/*4 активность CYP2D6 ниже, чем у носителей двух функциональных аллелей *1/*1.
Генотип *1/*4 обычно соответствует промежуточному метаболизаторному статусу: концентрация эндоксифена при стандартной дозе тамоксифена может быть недостаточной для полноценной блокады эстрогеновых рецепторов. Это снижает выраженность эндокринного противоопухолевого эффекта и ассоциируется с меньшей продолжительностью безрецидивного периода, то есть с более высоким риском раннего рецидива по сравнению с нормальными метаболизаторами. Поэтому правильным является ответ меньшая .
| Фактор | Функциональная характеристика | Уровень эндоксифена | Ожидаемое клиническое значение |
|---|---|---|---|
| CYP2D6*1/*1 | Две функциональные копии; нормальный метаболизатор | Обычно достаточный при стандартной дозе | Более высокая вероятность полноценного ответа на тамоксифен |
| CYP2D6*1/*4 | Одна функциональная и одна нефункциональная копия; промежуточный метаболизатор | Сниженный | Менее выраженный эффект и меньшая продолжительность ремиссии |
| CYP2D6*4/*4 | Две нефункциональные копии; медленный метаболизатор | Очень низкий или практически отсутствует | Наибольшая вероятность недостаточной активации тамоксифена |
| Ингибиторы CYP2D6 | Пароксетин, флуоксетин, бупропион и некоторые другие препараты | Снижается независимо от генотипа (фенокопирование медленного метаболизма) | Возможное уменьшение эффективности тамоксифена |
| Полиморфизм CYP2C9 | Не является главным ферментативным фактором образования эндоксифена | Не объясняет различия, связанные с CYP2D6*4 | Не определяет данный фармакогенетический ответ |
| Производитель препарата | При подтвержденной биоэквивалентности не меняет генетически обусловленную активность CYP2D6 | Не должен существенно различаться из-за торговой марки | Не является объяснением различий продолжительности ремиссии |
На клинический результат также влияют приверженность лечению, масса тела, функция печени, стадия опухоли и сопутствующая терапия. Особенно важно избегать сильных ингибиторов CYP2D6 у пациенток, получающих тамоксифен. При выявлении сниженного метаболизма вопрос о выборе альтернативной эндокринной терапии или иной стратегии лечения решается с учетом менопаузального статуса и действующих клинических рекомендаций. Фармакогенетический результат следует интерпретировать вместе с клиническими данными, а не использовать как единственный прогностический критерий.