2) усиливается (+)
3) изменяется в зависимости от лекарственной формы препарата
4) не изменяется
Нормальная микрофлора кишечника может осуществлять пресистемный метаболизм лекарственного средства в просвете кишечника — гидролиз, восстановление или другие реакции, в результате которых исходное вещество инактивируется либо превращается в менее доступный для всасывания метаболит. Антибиотики подавляют численность и метаболическую активность бактерий, поэтому разрушение препарата до его абсорбции уменьшается. В системный кровоток поступает больше неизменённого лекарственного вещества, что проявляется повышением его биодоступности, а иногда концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация–время .
Такой механизм характерен не для всех лекарственных средств и зависит от направления микробного метаболизма. Например, кишечные бактерии способны инактивировать часть дозы дигоксина; при подавлении соответствующей микрофлоры концентрация активного вещества может увеличиваться, особенно у пациентов с узким терапевтическим диапазоном. Напротив, для препаратов, которые требуют бактериальной активации, антибиотики могут уменьшать образование активного метаболита и снижать эффект; классический пример — сульфасалазин, расщепление которого бактериями толстой кишки необходимо для высвобождения месалазина.
| Механизм взаимодействия | Изменение под действием антибиотика | Фармакокинетическое или клиническое последствие |
|---|---|---|
| Бактериальная инактивация препарата в просвете кишечника | Уменьшение разрушения исходного вещества | Повышение количества доступного для всасывания препарата и его системной экспозиции |
| Образование микрофлорой плохо всасываемого метаболита | Снижение продукции этого метаболита | Увеличение биодоступности неизменённого лекарственного средства |
| Микробная активация пролекарства | Снижение образования активного метаболита | Уменьшение фармакодинамического эффекта; пример — снижение бактериального расщепления сульфасалазина |
| Деконъюгация метаболитов при энтерогепатической рециркуляции | Ослабление повторного высвобождения и всасывания вещества | Возможное снижение общей экспозиции, то есть эффект может быть противоположным |
| Препарат с узким терапевтическим диапазоном | Даже небольшое увеличение биодоступности имеет клиническое значение | Возрастает риск дозозависимых нежелательных реакций; необходимы клинический контроль и при возможности терапевтический лекарственный мониторинг |
| Кишечнорастворимая или модифицированная лекарственная форма | Меняется место и скорость высвобождения препарата, но не сам принцип микробного метаболизма | Лекарственная форма может изменить выраженность взаимодействия, однако не является универсальным объяснением его направления |
| Различия между антибиотиками и составом микробиоты | Степень подавления конкретных бактериальных видов неодинакова | Выраженность взаимодействия зависит от спектра антибиотика, длительности курса и индивидуального состава микрофлоры |
Таким образом, отмеченный вариант отражает ситуацию, когда кишечные бактерии инактивируют лекарственное средство до его поступления в кровь. Антибактериальная терапия устраняет этот метаболический барьер и увеличивает поступление активного вещества в системный кровоток. При оценке конкретной комбинации необходимо установить, инактивирует ли микрофлора препарат или, наоборот, активирует его. У пациентов, получающих такие средства, особенно важны наблюдение за эффективностью и токсичностью терапии и коррекция дозы при клинической необходимости.