2) 5
3) 10
4) 12
Ген MUTYH расположен на коротком плече 1-й хромосомы, в участке 1p34.1. Он кодирует ДНК-гликозилазу MUTYH — фермент системы эксцизионной репарации оснований, устраняющий ошибочные пары 8-оксогуанин–аденин. 8-оксогуанин образуется под воздействием активных форм кислорода; его накопление способствует трансверсиям G:C→T:A и повышает вероятность мутаций в клетках кишечного эпителия.
Патогенные варианты MUTYH, присутствующие в обеих аллелях, обусловливают MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP) с аутосомно-рецессивным наследованием. Заболевание характеризуется множественными аденоматозными полипами толстой кишки, повышенным риском колоректального рака и возможным поражением двенадцатиперстной кишки. Поэтому обнаружение биаллельных патогенных вариантов MUTYH имеет диагностическое и прогностическое значение даже при умеренном, а не только массивном полипозе.
Генетическое исследование MUTYH целесообразно при множественных аденомах, раннем или семейном колоректальном раке, а также при отсутствии мутации APC у пациента с фенотипом аденоматозного полипоза. В отличие от классического семейного аденоматозного полипоза, для MAP не характерна обязательная передача заболевания в каждом поколении: родители больного обычно являются бессимптомными гетерозиготными носителями.
| Признак | MUTYH-ассоциированный полипоз | Семейный аденоматозный полипоз | Синдром Линча |
|---|---|---|---|
| Основной генетический дефект | Биаллельные патогенные варианты MUTYH | Патогенный вариант APC | Дефект генов репарации неспаренных оснований: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM |
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Аутосомно-доминантный | Преимущественно аутосомно-доминантный |
| Количество и характер полипов | Обычно десятки аденом, но выраженность варьирует от умеренного полипоза до большого числа образований | Сотни и тысячи аденоматозных полипов, часто начиная с подросткового возраста | Полипоз не является обязательным; возможны единичные или немногочисленные аденомы |
| Ключевой молекулярный механизм | Нарушение удаления 8-оксогуанина и накопление трансверсий G:C→T:A | Активация сигнального пути Wnt/β-катенина вследствие потери функции APC | Микросателлитная нестабильность из-за дефекта mismatch repair |
| Основной онкологический риск | Колоректальный рак; также возможны опухоли двенадцатиперстной кишки и других органов | Практически неизбежный колоректальный рак без профилактического лечения; возможны десмоидные опухоли и другие проявления | Рак толстой кишки, эндометрия, яичников, желудка, мочевых путей и ряда других органов |
| Подтверждение диагноза | Молекулярно-генетическое выявление патогенных вариантов MUTYH в обеих аллелях | Выявление герминального патогенного варианта APC в сочетании с характерным фенотипом | Иммуногистохимическое исследование белков MMR, тестирование MSI и последующее генетическое исследование |
| Принцип наблюдения и лечения | Регулярная колоноскопия, эндоскопическое удаление полипов; при тяжелом полипозе — хирургическая тактика | Раннее эндоскопическое наблюдение и профилактическая колэктомия по показаниям | Интенсивный органоспецифический скрининг и лечение выявленных опухолей; профилактика зависит от генетического риска |
Таким образом, хромосомная локализация MUTYH на 1-й хромосоме является самостоятельным генетическим признаком, а не характеристикой клинической стадии полипоза. Нарушение функции этого гена повышает мутационную нагрузку в эпителии кишечника и способствует аденомо-карциногенезу. Для оценки риска родственников важно различать носительство одного варианта и наличие биаллельных мутаций: клинически значимый MAP обычно связан именно с последним. Генетическое консультирование должно включать обсуждение обследования кровных родственников и программы эндоскопического наблюдения.