2) мутации в гене MLH1
3) мутации в гене MutYH
4) мутаций в генах семейства RAS (KRAS, NRAS) (+)
Ключевым условием эффективности цетуксимаба и панитумумаба при метастатическом колоректальном раке является отсутствие активирующих мутаций в генах KRAS и NRAS. EGFR активирует внутриклеточный каскад RAS–RAF–MEK–ERK, регулирующий пролиферацию и выживание опухолевых клеток. При мутации семейства RAS сигнальный путь становится конститутивно активным и перестаёт зависеть от стимуляции EGFR, поэтому блокада рецептора моноклональными антителами не приводит к ожидаемому противоопухолевому эффекту.
Перед назначением анти-EGFR-терапии необходимо выполнить расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли на мутации в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS. Выявление хотя бы одной клинически значимой активирующей мутации рассматривается как предиктор первичной резистентности и является основанием отказаться от цетуксимаба или панитумумаба в стандартных схемах лечения. Исследование может проводиться по опухолевому материалу, а при его недоступности — по циркулирующей опухолевой ДНК.
Микросателлитная нестабильность и дефекты системы репарации неспаренных оснований, включая изменения MLH1, прежде всего имеют значение для выбора иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Мутации MUTYH связаны преимущественно с нарушением репарации повреждений оснований и MUTYH-ассоциированным полипозом, но не являются самостоятельным валидированным маркером резистентности к анти-EGFR-препаратам.
| Молекулярный признак | Биологическое значение | Тактика при метастатическом колоректальном раке |
|---|---|---|
| Активирующая мутация KRAS или NRAS | Постоянная активация сигнального каскада ниже EGFR | Первичная резистентность; анти-EGFR-терапия не рекомендуется |
| Отсутствие мутаций KRAS/NRAS — RAS wild type | Сигнализация сохраняет зависимость от EGFR | Возможна терапия цетуксимабом или панитумумабом при наличии клинических показаний |
| Дефицит MMR или MSI-H, включая потерю функции MLH1 | Нарушение репарации неспаренных оснований и высокая мутационная нагрузка | Предиктор потенциальной эффективности ингибиторов PD-1; не является прямым маркером RAS-резистентности |
| Мутация MUTYH | Дефект репарации окислительных повреждений ДНК; возможен наследственный полипоз | Учитывается для генетического консультирования и наблюдения, но не определяет чувствительность к анти-EGFR |
| Мутация BRAF V600E | Активация MAPK-сигнализации на уровне киназы BRAF | Неблагоприятный прогностический признак; требует отдельной таргетной стратегии, а не назначения анти-EGFR в монорежиме |
| Приобретённые изменения RAS, BRAF или EGFR при лечении | Механизм вторичной резистентности после первоначального ответа | Возможна прогрессия на фоне терапии; при необходимости оценивается динамика по опухолевой ДНК |
Таким образом, мутационный статус KRAS и NRAS относится к обязательным предиктивным биомаркерам перед началом анти-EGFR-терапии. Наибольшую доказательную значимость имеет анализ расширенной панели RAS, а не только классических мутаций в кодоне 12/13 KRAS. Выбор лечения также учитывает локализацию первичной опухоли, статус BRAF, MSI/MMR, клиническое состояние пациента и предшествующую терапию.