2) STK11
3) APC
4) MLH1 (+)
Синдром Линча — наследственный синдром опухолевой предрасположенности, связанный с герминальными патогенными вариантами генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair, MMR). Ген MLH1 кодирует белок, образующий функциональный комплекс с PMS2; его инактивация нарушает исправление ошибок, возникающих при репликации ДНК. После соматической инактивации второй нормальной копии гена в клетке накапливаются мутации, формируется микросателлитная нестабильность (MSI-high) и повышается риск колоректального рака, рака эндометрия, яичников, желудка, мочевых путей и ряда других опухолей.
Патогенный вариант MLH1 наследуется преимущественно аутосомно-доминантно и является одной из наиболее частых молекулярных причин синдрома Линча. Для опухоли характерна утрата экспрессии MLH1 и PMS2 при иммуногистохимическом исследовании, а также высокая микросателлитная нестабильность. При выявлении дефекта MLH1 необходимо отличать наследственный синдром от спорадической гиперметиляции промотора MLH1; для этого используют анализ метиляции и, в отдельных случаях, определение мутации BRAF V600E в колоректальной опухоли.
| Синдром или состояние | Основной генетический дефект | Механизм | Ключевые клинические и диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Синдром Линча | MLH1 | Дефект системы MMR, обычно с утратой MLH1/PMS2 | Ранний колоректальный рак, синхронные и метахронные опухоли, рак эндометрия; MSI-high, отсутствие соответствующих белков при ИГХ |
| Синдром Линча | MSH2, MSH6, PMS2, делеции EPCAM | Наследственный дефект репарации неспаренных оснований | Сходный опухолевый спектр; ИГХ выявляет преимущественную утрату соответствующего белка или комплекса MSH2/MSH6 |
| Семейный аденоматозный полипоз | APC | Активация Wnt/β-катенинового пути и нарушение контроля пролиферации эпителия | Сотни и тысячи аденоматозных полипов толстой кишки; выраженный полипоз отличает состояние от синдрома Линча |
| MUTYH-ассоциированный полипоз | MUTYH | Аутосомно-рецессивный дефект эксцизионной репарации окислительных повреждений ДНК | Множественные аденомы и колоректальный рак; для подтверждения требуется поиск биаллельных патогенных вариантов |
| Синдром Пейтца—Егерса | STK11 | Нарушение опухолевой супрессии и клеточной полярности | Гамартоматозные полипы, мукокутанная пигментация, повышенный риск опухолей ЖКТ, поджелудочной железы, молочной железы и других органов |
| Спорадическая опухоль с дефектом MLH1 | Гиперметиляция промотора MLH1 | Соматическое, а не наследуемое выключение экспрессии MLH1 | MSI-high и утрата MLH1/PMS2 при ИГХ, но отсутствие герминального варианта; возможны метиляция MLH1 и мутация BRAF V600E |
При подозрении на синдром Линча молекулярное обследование начинают с тестирования опухоли методом ИГХ на белки MMR или с определения MSI. Подтверждение герминального патогенного варианта требует генетического консультирования и обследования родственников первой линии. Пациентам необходима расширенная программа наблюдения с регулярной колоноскопией и контролем органов, для которых характерен повышенный риск опухолей. Для носителей патогенных вариантов MLH1 также обсуждаются профилактические хирургические и репродуктивные стратегии с учетом пола, возраста и семейного анамнеза.