2) окисление гомогентизиновой кислоты
3) йодирование тирозина
4) синтез ДНК
Дигидроптеридинредуктаза, или квиноидная дигидроптеридинредуктаза (QDPR), участвует в регенерации тетрагидробиоптерина (BH4) — НАДН-зависимого кофактора ароматических аминокислотных гидроксилаз. После гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана образуется окисленная форма кофактора — квиноидный дигидробиоптерин (qBH2), который QDPR восстанавливает до активного BH4: qBH2 + NADH + H+ → BH4 + NAD+. Поэтому правильным является положение о восстановлении тетрагидробиоптерина.
При наследственном дефиците QDPR нарушается не только гидроксилирование фенилаланина фенилаланингидроксилазой, что приводит к гиперфенилаланинемии, но и синтез нейромедиаторов. Недостаточная активность тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы вызывает дефицит дофамина, норадреналина и серотонина; клинически возможны гипотония, судороги, дистония, задержка психомоторного развития и прогрессирующее поражение нервной системы. Заболевание обычно наследуется аутосомно-рецессивно и связано с патогенными вариантами гена QDPR.
Для подтверждения диагноза используют определение активности QDPR в сухом пятне крови, анализ профиля птеринов в крови или моче и молекулярно-генетическое исследование гена QDPR. Характерны повышенная концентрация фенилаланина, нарушение соотношения восстановленных и окисленных птеринов, а также снижение уровней гомованилиновой и 5-гидроксииндолуксусной кислот в цереброспинальной жидкости. Лечение включает тетрагидробиоптерин или сапроптерин, коррекцию гиперфенилаланинемии, а также заместительную терапию леводопой с карбидопой и 5-гидрокситриптофаном; при церебральном дефиците фолатов может применяться фолиновая кислота.
| Состояние | Основной дефект | Фенилаланин | Профиль птеринов | Нейромедиаторные нарушения | Подтверждение и принцип лечения |
|---|---|---|---|---|---|
| Дефицит QDPR | Нарушено восстановление qBH2 в BH4 | Повышен | Избыток окисленных форм биоптерина, снижено восстановление BH4 | Снижение дофамина и серотонина, низкие HVA и 5-HIAA в ликворе | Активность QDPR, варианты QDPR; BH4, леводопа, 5-HTP, диетическая коррекция |
| Дефицит фенилаланингидроксилазы | Нарушено превращение фенилаланина в тирозин | Повышен | Обычно без специфических изменений | Первично не характерны выраженные нарушения синтеза катехоламинов и серотонина | Активность PAH и варианты PAH; ограничение фенилаланина, сапроптерин у отвечающих пациентов |
| Дефицит GTP-циклогидролазы I | Снижено начальное образование BH4 | От нормального до повышенного при тяжелой форме | Снижены неопртерин и биоптерин | Дофаминергический дефицит, возможна дистоння, чувствительная к леводопе | Варианты GCH1; BH4 и леводопа по показаниям |
| Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы | Нарушен синтез BH4 на промежуточном этапе | Повышен | Высокий неопртерин при низком биоптерине | Часто выраженный дефицит дофамина и серотонина | Варианты PTS, анализ птеринов; BH4 и заместительная терапия нейромедиаторами |
| Дефицит птерин-4a-карбиноламиндегидратазы | Нарушено превращение 4a-гидрокси-BH4 | Часто транзиторно повышен | Характерно появление примаптерина | Обычно менее выражены или преходящи | Профиль птеринов и анализ PCBD1; тактика зависит от стойкости гиперфенилаланинемии |
| Подтверждение дефицита QDPR | Функциональный и генетический критерии | Гиперфенилаланинемия поддерживает диагноз, но не является специфичной | Нарушенное соотношение BH4 и окисленных птеринов | Сниженные метаболиты дофамина и серотонина в ликворе | Сочетание ферментного анализа, птеринового профиля и секвенирования QDPR |
Выявление гиперфенилаланинемии у новорожденного требует отличать дефект PAH от нарушений обмена BH4, поскольку при последних одной диетотерапии недостаточно. Раннее назначение заместительной терапии уменьшает риск необратимого поражения головного мозга. При подтвержденном аутосомно-рецессивном заболевании необходимо медико-генетическое консультирование семьи и обследование родственников по показаниям.