2) эритроцитах
3) почек
4) нервных
Цикл мочевины, или орнитиновый цикл, является основным механизмом обезвреживания аммиака с образованием мочевины. Его полный высокоэффективный комплекс функционирует преимущественно в гепатоцитах: первые реакции протекают в митохондриях, а последующие — в цитоплазме. Наиболее активно мочевинообразование происходит в перипортальных гепатоцитах, которые удаляют аммиак, поступающий с портальной кровью из кишечника и других органов.
В почках и нервной ткани могут экспрессироваться отдельные ферменты цикла или альтернативные пути обмена азота, однако полноценного цикла с сопоставимой производительностью там нет. Эритроциты не имеют митохондрий и не способны осуществлять митохондриальные этапы синтеза мочевины. Поэтому преимущественная экспрессия ферментов цикла в печени объясняет развитие гипераммониемии при наследственных дефектах этих ферментов: аммиак накапливается в крови, проникает в мозг и вызывает токсическую энцефалопатию.
Для наследственных нарушений цикла мочевины характерны гипераммониемия, часто респираторный алкалоз и повышение концентрации глутамина; выраженность изменений аминокислотного профиля зависит от поражённого звена. Диагностический поиск включает срочное определение аммиака, газов крови, аминокислот плазмы и оротовой кислоты в моче. Сочетание низкого уровня цитруллина с повышенной экскрецией оротовой кислоты типично для дефицита орнитинтранскарбамоилазы, тогда как при дефекте карбамоилфосфатсинтетазы I оротовая кислота обычно не повышается.
| Компонент | Клеточная локализация | Основная роль | Лабораторный ориентир при дефекте |
|---|---|---|---|
| N-ацетилглутаматсинтаза (NAGS) | Митохондрии гепатоцитов | Образует N-ацетилглутамат — обязательный активатор CPS1 | Гипераммониемия, низкие цитруллин и оротовая кислота |
| Карбамоилфосфатсинтетаза I (CPS1) | Митохондрии гепатоцитов | Синтезирует карбамоилфосфат из аммиака и бикарбоната | Гипераммониемия, низкий цитруллин, отсутствие выраженной оротатацидурии |
| Орнитинтранскарбамоилаза (OTC) | Митохондрии гепатоцитов | Образует цитруллин из орнитина и карбамоилфосфата | Низкий или умеренно сниженный цитруллин, повышенная оротовая кислота |
| Аргининосукцинатсинтетаза (ASS1) | Цитоплазма гепатоцитов | Конденсирует цитруллин и аспартат с образованием аргининосукцината | Выраженное повышение цитруллина в плазме |
| Аргининосукцинатлиаза (ASL) | Цитоплазма гепатоцитов | Расщепляет аргининосукцинат до аргинина и фумарата | Повышение аргининосукцината в крови и моче |
| Аргиназа 1 (ARG1) | Цитоплазма, преимущественно гепатоцитов | Гидролизует аргинин с образованием мочевины и орнитина | Гипераргининемия, прогрессирующая спастическая неврологическая симптоматика |
При подозрении на дефект цикла мочевины гипераммониемию необходимо рассматривать как неотложное состояние, особенно у новорождённых и пациентов с необъяснимой энцефалопатией. До уточнения молекулярного дефекта применяют интенсивную коррекцию гипераммониемии, включая достаточное энергетическое обеспечение, временное ограничение белка и препараты, связывающие азот; при тяжёлой декомпенсации может потребоваться гемодиализ. Для подтверждения диагноза используют молекулярно-генетическое исследование соответствующего гена и оценку ферментативной активности. Основным органом, обеспечивающим конечную детоксикацию аммиака до мочевины, остаётся печень.