2) синдроме Прадера-Вилли
3) синдроме кошачьего крика
4) синдроме Блюма
Филадельфийская хромосома является характерным цитогенетическим маркером хронического миелоидного лейкоза, в современной классификации обозначаемого как хронический миелоидный лейкоз, BCR::ABL1-позитивный. Она представляет собой укороченную производную хромосому 22, возникающую вследствие реципрокной транслокации t(9;22)(q34.1;q11.2). В результате участок гена ABL1 с хромосомы 9 соединяется с геном BCR на хромосоме 22 и образуется химерный ген BCR::ABL1, выявление которого является определяющим диагностическим признаком заболевания.
Белок BCR::ABL1 обладает постоянно активной тирозинкиназной активностью и стимулирует внутриклеточные сигнальные пути, поддерживающие пролиферацию и выживание миелоидных клеток-предшественников. Это приводит к клональному разрастанию преимущественно гранулоцитарного ростка, лейкоцитозу со сдвигом формулы влево, базофилии и нередко спленомегалии. Молекулярный механизм заболевания одновременно определяет принцип лечения: ингибиторы тирозинкиназы ABL1 подавляют активность онкобелка BCR::ABL1 и препятствуют прогрессированию лейкоза.
Синдромы Прадера—Вилли, кошачьего крика и Блюма относятся к наследственным или врождённым генетическим заболеваниям с иными механизмами. Синдром Прадера—Вилли обусловлен отсутствием экспрессии отцовских генов области 15q11–q13, синдром кошачьего крика — делецией короткого плеча хромосомы 5, а синдром Блюма — биаллельными патогенными вариантами гена BLM с нарушением поддержания стабильности генома. Транслокация t(9;22) и слияние BCR::ABL1 не являются диагностическими признаками этих синдромов.
| Исследование или состояние | Основной диагностический признак | Значение для дифференциальной диагностики |
|---|---|---|
| Кариотипирование клеток костного мозга | Транслокация t(9;22)(q34.1;q11.2) и укороченная производная хромосома 22 | Позволяет непосредственно обнаружить Ph-хромосому и дополнительные клональные хромосомные аномалии |
| FISH с зондами BCR и ABL1 | Сигнал слияния локусов BCR::ABL1 | Выявляет типичные и криптические перестройки, которые могут быть не видны при стандартном кариотипировании |
| Качественная ОТ-ПЦР | Наличие транскрипта BCR::ABL1 и определение его типа | Подтверждает молекулярную природу заболевания и позволяет выбрать корректную систему последующего мониторинга |
| Количественная ОТ-ПЦР | Уровень транскрипта BCR::ABL1 по международной шкале | Используется для оценки молекулярного ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы |
| Синдром Прадера—Вилли | Нарушение импринтинга области 15q11–q13: отцовская делеция, материнская однородительская дисомия или дефект импринтинга | Основным исследованием служит анализ метилирования; перестройка BCR::ABL1 не характерна |
| Синдром кошачьего крика | Частичная делеция короткого плеча хромосомы 5 — del(5p) | Подтверждается хромосомным микроматричным анализом или кариотипированием и не связана с Ph-хромосомой |
| Синдром Блюма | Биаллельные патогенные варианты BLM, повышенная частота обменов между сестринскими хроматидами | Относится к синдромам хромосомной нестабильности, но не характеризуется специфической транслокацией t(9;22) |
| BCR::ABL1-позитивный хронический миелоидный лейкоз | Сочетание миелопролиферативной картины с доказанной перестройкой BCR::ABL1 | Молекулярно-генетическое подтверждение необходимо даже при типичных изменениях крови и костного мозга |
Диагноз не следует устанавливать только по лейкоцитозу или морфологической картине, поскольку реактивные состояния и другие миелоидные новообразования могут сопровождаться сходными изменениями крови. Верификация BCR::ABL1 проводится цитогенетическим и молекулярным методами, которые взаимно дополняют друг друга. После начала лечения количественное определение транскрипта используется для оценки глубины ответа и своевременного выявления резистентности. Таким образом, Филадельфийская хромосома является не только диагностическим маркером, но и основой таргетной терапии и лабораторного мониторинга заболевания.