2) носительство одним из родителей полиморфных вариантов спутничных нитей
3) наличие мутаций АZFа у отца
4) носительство одним из родителей сбалансированной хромосомной перестройки (+)
Сбалансированная хромосомная перестройка — реципрокная или робертсоновская транслокация, реже инверсия — обычно не сопровождается потерей или избытком генетического материала, поэтому ее носитель может быть фенотипически здоров. Однако при мейозе измененные хромосомы образуют сложные конфигурации, а их расхождение нередко приводит к формированию гамет с несбалансированным набором хромосомных участков. После оплодотворения это вызывает у эмбриона частичную моносомию и/или трисомию, несовместимую с нормальным развитием.
Большинство эмбрионов с выраженным хромосомным дисбалансом прекращают развитие в ранние сроки, что проявляется самопроизвольным выкидышем или неразвивающейся беременностью. Вероятность неблагоприятного исхода зависит от типа перестройки, вовлеченных хромосом, размеров сегментов и пола носителя. Поэтому при повторных потерях беременности показаны цитогенетическое исследование кариотипа обоих партнеров и медико-генетическое консультирование; при обнаружении перестройки могут обсуждаться исследование материала прерванной беременности, пренатальная диагностика либо преимплантационное генетическое тестирование структурных перестроек — PGT-SR.
Увеличенные гетерохроматиновые сегменты и варианты спутниковых нитей акроцентрических хромосом преимущественно относятся к конститутивным хромосомным гетероморфизмам и сами по себе не считаются доказанной причиной невынашивания. Дефекты области AZFa Y-хромосомы нарушают сперматогенез и обычно связаны с тяжелой олигозооспермией или азооспермией, то есть прежде всего снижают вероятность зачатия, а не вызывают хромосомный дисбаланс у развивающегося эмбриона.
| Генетический вариант | Основной механизм | Клиническое значение | Диагностический подход |
|---|---|---|---|
| Сбалансированная реципрокная транслокация | Обмен участками между негомологичными хромосомами без видимой утраты материала у носителя | Образование несбалансированных гамет; риск частичных моносомий и трисомий у эмбриона | Кариотипирование обоих партнеров, уточнение точек разрыва |
| Робертсоновская транслокация | Слияние длинных плеч двух акроцентрических хромосом | Риск эмбриональной анеуплоидии, выкидыша или рождения ребенка с хромосомной патологией | Стандартное цитогенетическое исследование; генетическое консультирование |
| Сбалансированная инверсия | Разворот хромосомного сегмента; при кРоссинговере возможны делеции и дупликации | Репродуктивный риск зависит от типа и протяженности инвертированного участка | Кариотипирование, при необходимости молекулярно-цитогенетическое уточнение |
| Увеличенные гетерохроматиновые сегменты | Вариабельность объема преимущественно некодирующего конститутивного гетерохроматина | Обычно рассматриваются как хромосомный гетероморфизм без доказанного самостоятельного риска | Интерпретация кариотипа с учетом международной цитогенетической номенклатуры |
| Полиморфизм спутников и спутничных нитей | Морфологическая вариабельность коротких плеч акроцентрических хромосом | Как правило, доброкачественная конституциональная особенность | Дифференциация от истинной структурной перестройки при цитогенетическом анализе |
| Делеция или патогенный вариант области AZFa | Утрата генов Y-хромосомы, необходимых для нормального сперматогенеза | Тяжелая сперматогенная недостаточность, часто синдром только клеток Сертоли и азооспермия | Молекулярное исследование микроделеций AZF при выраженном мужском факторе бесплодия |
Выявление сбалансированной перестройки у одного из партнеров не означает неизбежной потери каждой беременности: возможны как эмбрионы с нормальным кариотипом, так и носители той же сбалансированной перестройки. Индивидуальный риск рассчитывают с учетом конкретного цитогенетического варианта и репродуктивного анамнеза семьи. Исследование хромосомного материала абортуса помогает установить, связан ли эпизод с несбалансированным продуктом родительской перестройки. Выбор между естественным зачатием с пренатальной диагностикой и вспомогательными репродуктивными технологиями принимается после медико-генетического консультирования.