2) 5 (+)
3) 20
4) 10
Правильный ответ — 5 раз. Патогенный герминальный вариант в гене BRCA1 повышает относительный риск рака молочной железы примерно в 5 раз по сравнению с популяционным уровнем. Это соответствует высокой кумулятивной пенетрантности: риск развития заболевания в течение жизни у носительниц патогенных вариантов обычно оценивается примерно в 60–80%, тогда как в общей женской популяции он составляет около 12–13%. Точная величина зависит от типа варианта, возраста, семейного анамнеза и других генетических и средовых факторов.
BRCA1 кодирует белок, участвующий в репарации двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации. При герминальном дефекте одна аллель гена изменена во всех клетках организма, а последующая утрата или инактивация второй аллели в клетке молочной железы приводит к дефициту репарации, накоплению хромосомных перестроек и опухолевой трансформации; это соответствует модели двух ударов для генов-супрессоров опухолей. Для BRCA1-ассоциированного рака характерны более раннее начало, повышенная вероятность двустороннего поражения и тройной негативный фенотип, хотя эти признаки не являются самостоятельными диагностическими критериями.
Подтверждение наследственной предрасположенности проводят молекулярно-генетическим исследованием крови или слюны с использованием панельного секвенирования и подтверждением клинически значимых вариантов. Интерпретация должна выполняться по критериям ACMG/AMP с учетом типа варианта, его частоты в популяции, данных функциональных исследований и семейной сегрегации. Для оценки наследственного риска клиническое значение имеют патогенные и вероятно патогенные варианты; вариант неопределенного значения сам по себе не является основанием для профилактической операции или специфического ведения как при доказанной мутации.
| Категория варианта в BRCA1 | Клиническая интерпретация | Принцип ведения |
|---|---|---|
| Патогенный | Доказан функциональный дефект гена и высокий риск наследственного BRCA1-ассоциированного рака | Высокоинтенсивное наблюдение, обсуждение профилактических стратегий и обследование родственников первой линии |
| Вероятно патогенный | Совокупность данных указывает на нарушение функции, но доказательность несколько ниже, чем для патогенного варианта | В большинстве клинических ситуаций ведение аналогично патогенному варианту при согласованной интерпретации лаборатории и генетического консультирования |
| Вариант неопределенного значения (VUS) | Недостаточно данных для отнесения к доброкачественным или патогенным вариантам | Не используют как основание для радикального профилактического лечения; тактика определяется семейным анамнезом и клиническими факторами риска |
| Вероятно доброкачественный | Имеются данные против клинической значимости варианта, но абсолютная уверенность может отсутствовать | Не рассматривают как подтверждение наследственной предрасположенности к раку молочной железы |
| Доброкачественный | Вариант не влияет на функцию BRCA1 и не связан с повышением онкологического риска | Специфическое BRCA1-ориентированное наблюдение по этому варианту не требуется |
Указанный показатель является популяционной оценкой относительного риска, а не прогнозом для конкретной пациентки. При выявлении патогенного варианта требуется медико-генетическое консультирование и оценка риска рака яичников, маточных труб и первичного рака брюшины, также связанного с BRCA1. Стратегия наблюдения обычно включает более раннюю и интенсивную визуализацию молочных желез, а вопрос профилактической мастэктомии и других вмешательств решается индивидуально. Для родственников может быть предложено таргетное тестирование семейного варианта после информированного консультирования.