2) исключительно ошибок мейоза I
3) исключительно ошибок мейоза II
4) исключительно ошибок сегрегации хромосом в митотическом делении соматических клеток
Хромосомные анеуплоидии — это изменение числа отдельных хромосом относительно нормального диплоидного набора, например трисомия или моносомия. Наиболее частый механизм их формирования — нерасхождение хромосом в мейозе: при ошибке мейоза I не разделяются гомологичные хромосомы, а при ошибке мейоза II — сестринские хроматиды. В результате образуются гаметы с избытком или недостатком одной хромосомы; после оплодотворения это может привести к полной трисомии или моносомии.
Анеуплоидия может возникнуть и после оплодотворения вследствие нарушения митотической сегрегации хромосом в раннем эмбриогенезе. Нерасхождение хромосом формирует клеточные линии с разным кариотипом, то есть хромосомный мозаицизм; потеря хромосомы из-за отставания хромосомы в анафазе также приводит к анеуплоидной дочерней клетке. Поэтому происхождение анеуплоидии устанавливают с учётом типа деления и распределения аномальных клеток: кариотипирование, FISH и хромосомный микроматричный анализ позволяют выявлять численные нарушения, однако при мозаицизме информативность зависит от числа исследованных клеток и исследуемой ткани.
| Механизм | Нарушение распределения | Тип клеточного продукта | Клиническое и диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Нерасхождение в мейозе I | Гомологичные хромосомы не расходятся к противоположным полюсам | Гаметы с n+1 и n−1; после оплодотворения возможны трисомия или моносомия | Обычно формируется конституциональная анеуплоидия, присутствующая во многих или всех клетках организма |
| Нерасхождение в мейозе II | Сестринские хроматиды не разделяются | Одна из дочерних клеток мейоза содержит лишнюю или недостающую хромосому | Также может приводить к полной анеуплоидии; механизм неотличим по фенотипу от других мейотических ошибок без специальных исследований |
| Митотическое нерасхождение | Нарушается сегрегация хромосом в соматической клетке после образования зиготы | Возникают две клеточные линии, например 46 и 47 хромосом | Характерен мозаицизм; выраженность признаков зависит от времени ошибки и доли поражённых клеток |
| Отставание хромосомы в анафазе | Хромосома не включается в дочернее ядро и элиминируется | Формируется клеточная линия с моносомией | Возможен мозаичный кариотип; низкий уровень мозаицизма может быть пропущен при исследовании ограниченного числа клеток |
| Полная анеуплоидия | Генетическая ошибка возникла до первых митотических делений или в гаметогенезе | Практически все клетки имеют одинаковое числовое нарушение | Выявляется при стандартном кариотипировании; клинические проявления обычно более однотипны |
| Мозаичная анеуплоидия | Ошибка возникла после оплодотворения в одной из митотических линий | Сосуществуют нормальные и анеуплоидные клетки | Для подтверждения иногда исследуют несколько тканей и применяют методы с повышенной чувствительностью к мозаицизму |
Таким образом, анеуплоидия не ограничивается одним этапом клеточного цикла: она может быть следствием ошибок обоих мейотических делений или постзиготических митотических нарушений. Мейотические ошибки чаще обусловливают генерализованные хромосомные синдромы, тогда как митотические — мозаичные формы с вариабельным фенотипом. Вероятность некоторых мейотических нерасхождений, особенно материнского происхождения, увеличивается с возрастом матери. При медико-генетическом консультировании механизм и происхождение анеуплоидии уточняют по результатам цитогенетического исследования и, при необходимости, молекулярно-цитогенетических методов.