2) болезни хромосомной нестабильности
3) хроматиновые заболевания
4) синдромы реципрокных хромосомных микроделеций и микродупликаций (+)
Синдромы реципрокных хромосомных микроделеций и микродупликаций относятся к геномным заболеваниям, обусловленным патологическим изменением числа копий участка ДНК (copy-number variation, CNV). Их характерная особенность — возникновение делеции или дупликации в одном и том же хромосомном регионе вследствие нарушения спаривания гомологичных участков во время мейоза. Поэтому такие варианты называют реципрокными: один продукт рекомбинации содержит утраченный сегмент, а другой — его дополнительную копию.
Основной механизм — неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR) между расположенными рядом низкокопийными повторами (low-copy repeats, LCR). При неправильном выравнивании LCR происходит неравный кРоссинговер: формируются хромосома с микроделецией и реципрокный продукт с микродупликацией. Изменение дозы нескольких генов вызывает врождённые пороки развития, задержку психомоторного и речевого развития, интеллектуальные нарушения, расстройства аутистического спектра, эпилепсию и характерный дисморфический фенотип; проявления зависят от конкретного региона и размера CNV.
К этой группе относятся, например, синдромы микроделеции и микродупликации 7q11.23, 17p11.2, 22q11.2 и 16p11.2. Наиболее информативным первичным исследованием при множественных врождённых аномалиях и задержке развития является хромосомный микроматричный анализ (CMA), выявляющий субмикроскопические потери и приобретения генетического материала. Обычный кариотип может быть нормальным, поскольку разрешающая способность недостаточна; для подтверждения известного локуса применяют FISH, MLPA или количественную ПЦР, а исследование родителей уточняет происхождение варианта и риск повторения.
| Критерий | Реципрокные микроделеции/микродупликации | Дифференциальная характеристика |
|---|---|---|
| Молекулярная основа | Изменение числа копий непрерывного хромосомного сегмента с потерей или добавлением дозы генов | Не является точечной мутацией одного гена и не сводится к нарушению эпигенетической регуляции |
| Типичный механизм | Неаллельная гомологичная рекомбинация между LCR; реципрокные продукты — делеция и дупликация | Для болезней нестабильности повторов ДНК характерно расширение повторов, а не образование CNV |
| Структура региона | Повторяющиеся фланкирующие последовательности с высокой степенью сходства, предрасполагающие к ошибочному кРоссинговеру | При хромосомной нестабильности ведущими являются дефекты репарации, контроля клеточного цикла или сегрегации хромосом |
| Фенотип при делеции | Гаплонедостаточность генов; часто задержка развития, врождённые пороки, нарушения поведения и роста | Клиническая картина определяется конкретным локусом и не всегда противоположна фенотипу при дупликации |
| Фенотип при дупликации | Повышенная дозировка генов; возможны интеллектуальные, речевые, поведенческие и врождённые нарушения | Проявления могут быть мягче, тяжелее или качественно отличаться от соответствующей микроделеции |
| Примеры локусов | 7q11.23, 17p11.2, 22q11.2, 16p11.2 | Для 17p11.2 описаны синдромы Smith–Magenis при делеции и Potocki–Lupski при дупликации |
| Основная диагностика | Хромосомный микроматричный анализ; прицельные FISH, MLPA или qPCR для известного региона | Кариотипирование может пропустить микроделецию или микродупликацию; секвенирование выявляет преимущественно малые варианты последовательности |
Выявление реципрокной CNV имеет значение не только для подтверждения диагноза, но и для прогноза течения заболевания. Большинство таких изменений возникают de novo, однако часть передаётся от родителя с перестройкой, включая сбалансированную инверсию или другой вариант, повышающий риск NAHR. После установления локуса необходимы обследование родителей и медико-генетическое консультирование. Лечение преимущественно симптоматическое и междисциплинарное: коррекция пороков развития, помощь при эпилепсии, ранняя психолого-педагогическая и речевая реабилитация.