2) нейрофиброматоз, туберозный склероз, синдром фон Хиппель-Линдау, синдром Горлина-Гольтца
3) синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана, Сильвера-Рассела (+)
4) синдром Ли-Фраумени, синдром Линча
Правильный ответ — синдромы Прадера—Вилли, Ангельмана, Беквита—Видемана и Сильвера—Рассела. Болезни импринтинга обусловлены нарушением эпигенетической регуляции генов, экспрессия которых зависит от родительского происхождения аллеля. В норме один из двух аллелей таких генов избирательно инактивируется метилированием ДНК; патологический эффект возникает при делеции, однородительской дисомии, нарушении центров импринтинга или патогенном варианте в регулируемом гене.
При синдроме Прадера—Вилли отсутствует экспрессия отцовского участка 15q11–q13, чаще вследствие делеции или материнской однородительской дисомии. При синдроме Ангельмана нарушается материнская экспрессия гена UBE3A в нейронах, обычно из-за делеции материнского участка 15q11–q13, патогенного варианта UBE3A или отцовской однородительской дисомии. Синдромы Беквита—Видемана и Сильвера—Рассела связаны преимущественно с нарушениями импринтинга в области 11p15, регулирующей баланс факторов роста IGF2 и H19; они проявляются противоположными фенотипами избыточного и задержанного роста.
| Синдром | Ключевой участок или ген | Тип нарушения | Основные признаки | Диагностический подход |
|---|---|---|---|---|
| Прадера—Вилли | 15q11–q13 | Потеря экспрессии отцовских генов: делеция, материнская UPD или дефект центра импринтинга | Гипотония, нарушение сосания, затем гиперфагия, ожирение, гипогонадизм, задержка развития | Анализ метилирования 15q11–q13; далее — исследование делеции, UPD и центра импринтинга |
| Ангельмана | 15q11–q13, UBE3A | Потеря материнской экспрессии UBE3A в мозге | Тяжёлая задержка развития речи, атаксия, эпилепсия, характерный поведенческий фенотип | Метилирование региона; при отрицательном результате — секвенирование UBE3A и анализ делеции/UPD |
| Беквита—Видемана | 11p15, кластер IGF2/H19, CDKN1C | Гиперэкспрессия ростовых сигналов вследствие эпимута, отцовской UPD или варианта CDKN1C | Макросомия, макроглоссия, омфалоцеле, гемигиперплазия, повышенный риск эмбриональных опухолей | Метилирование 11p15, анализ UPD и секвенирование CDKN1C |
| Сильвера—Рассела | 11p15; иногда хромосома 7 | Чаще гипометилирование отцовского ICR1, реже материнская UPD7 | Задержка внутриутробного и постнатального роста, относительная макроцефалия, треугольное лицо, асимметрия тела | Исследование метилирования 11p15 и анализ UPD7 при соответствующем фенотипе |
| Ди-Джорджи и велокардиофациальный синдром | 22q11.2 | Микроделеционный синдром, не являющийся классической болезнью импринтинга | Иммунодефицит, гипопаратиреоз, врождённые пороки сердца, характерные лицевые признаки | Хромосомный микроматричный анализ или MLPA |
| Нейрофиброматоз, туберозный склероз, Ли—Фраумени, синдром Линча | NF1, TSC1/TSC2, TP53, гены репарации неспаренных оснований | Моногенные наследственные опухолевые синдромы; механизм не определяется родительским импринтингом | Множественные опухоли или гамартомы, семейная агрегация, тканеспецифические проявления | Клинические критерии и молекулярно-генетическое исследование соответствующего гена |
Для диагностики нарушений импринтинга принципиально важно исследовать не только число копий участка, но и характер метилирования, а также родительское происхождение хромосом. Поэтому стандартная цитогенетика может быть недостаточной, тогда как метилоспецифическая ПЦР, MS-MLPA, анализ однородительской дисомии и секвенирование позволяют установить молекулярный механизм. Тактика наблюдения определяется синдромом и включает контроль роста и развития, коррекцию эндокринных нарушений и, при синдроме Беквита—Видемана, онкологический скрининг. Остальные перечисленные состояния относятся преимущественно к микроделеционным или наследственным опухолевым синдромам и не имеют типичного паттерна родительски-зависимой экспрессии генов.