2) синдром Цельвегера
3) болезнь Ниманна-Пика тип С (+)
4) синдром Кернса-Сейра
Болезнь Ниманна—Пика типа C относится к лизосомным болезням накопления, поскольку первичный дефект локализован в системе поздних эндосом и лизосом. При этом заболевании нарушается не активность гидролитического фермента, а внутриклеточный транспорт липидов: белки NPC1 и NPC2 обеспечивают выведение поступившего с липопротеинами холестерина из лизосомного компартмента. Поэтому к лизосомным болезням накопления относят не только ферментопатии, но и дефекты лизосомных транспортных белков.
Биаллельные патогенные варианты NPC1, выявляемые у большинства пациентов, или NPC2 приводят к накоплению неэстерифицированного холестерина, сфинголипидов и гликосфинголипидов в поздних эндосомах и лизосомах. Следствием становятся прогрессирующее повреждение нейронов и висцеральных органов. Болезнь Ниманна—Пика типа C патогенетически отличается от типов A и B, связанных с дефицитом кислой сфингомиелиназы: при типе C основным нарушением является внутриклеточный липидный трафик, а не расщепление сфингомиелина.
К характерным клиническим признакам относятся необъяснимая спленомегалия или неонатальный холестаз, а позднее — мозжечковая атаксия, дизартрия, дисфагия, дистония, когнитивное снижение и вертикальный надъядерный паралич взора. Диагностический поиск включает определение плазменных оксистеролов, лизосфингомиелина-509 и специфических метаболитов желчных кислот; подтверждением служит выявление патогенных вариантов в обоих аллелях NPC1 или NPC2. При неоднозначных результатах применяют филипиновый тест, выявляющий накопление неэстерифицированного холестерина в культивируемых фибробластах.
| Критерий | Болезнь Ниманна—Пика типа C | Дифференциальное значение |
|---|---|---|
| Поражённый клеточный компартмент | Поздние эндосомы и лизосомы | Дефицит VLCAD и синдром Кернса—Сейра относятся к митохондриальной патологии, а синдром Цельвегера — к пероксисомным болезням. |
| Молекулярная основа | Биаллельные патогенные варианты NPC1 или NPC2; аутосомно-рецессивное наследование | Белки NPC1 и NPC2 последовательно участвуют в переносе холестерина из просвета лизосомы к другим клеточным мембранам. |
| Основной биохимический дефект | Нарушение выхода неэстерифицированного холестерина из лизосом | Это транспортный дефект, тогда как дефицит VLCAD представляет собой нарушение митохондриального β-окисления очень длинноцепочечных жирных кислот. |
| Характер накопления | Неэстерифицированный холестерин, гликосфинголипиды и другие липиды | Внутрилизосомное накопление субстратов определяет принадлежность заболевания к лизосомным болезням накопления. |
| Клинические маркеры | Спленомегалия, холестаз, вертикальный надъядерный паралич взора, атаксия, дистония, геластическая катаплексия | Сочетание висцеральных проявлений с прогрессирующим нейродегенеративным синдромом особенно характерно для данного заболевания. |
| Лабораторная диагностика | Оксистеролы, лизосфингомиелин-509, метаболиты желчных кислот; анализ NPC1/NPC2; при необходимости филипиновый тест | Молекулярно-генетическое выявление двух патогенных вариантов подтверждает диагноз и позволяет провести семейное обследование. |
| Отличие от других указанных синдромов | Первичная лизосомная липидная болезнь накопления | Синдром Цельвегера обусловлен дефектом биогенеза пероксисом, а синдром Кернса—Сейра обычно связан с крупной делецией митохондриальной ДНК. |
Выраженность и возраст дебюта болезни Ниманна—Пика типа C значительно варьируют: от тяжёлой неонатальной печёночной формы до неврологических или психиатрических проявлений у взрослых. Вертикальное ограничение саккад нередко возникает раньше полного надъядерного паралича взора и может служить ранним диагностическим ориентиром. Лечение включает коррекцию дисфагии, судорог, дистонии, нарушений питания и других осложнений; для неврологических проявлений в ряде стран применяется субстрат-редуцирующая терапия миглустатом. Медико-генетическое консультирование важно из-за аутосомно-рецессивного наследования и 25%-го риска заболевания у ребёнка при каждой беременности двух носителей.